摘要：肿瘤治疗正迈向精准化、个性化，其中，MSI-H这一“基因指纹”成为照亮抗癌征途的关键灯塔，从免疫检查点抑制剂的卓越疗效，到靶向与合成致死药物的崭露头角，MSI靶点药物正重塑结直肠癌、胃癌、宫颈癌等实体瘤的治疗格局，为无数患者点亮生命的希望之光。本期为您盘点MS

编者按：

在肿瘤治疗领域，精准医疗已成为重要发展方向。其中，微卫星高度不稳定（MSI-H）作为关键的生物标志物，为众多实体瘤患者带来了新的治疗希望。MSI（微卫星不稳定性）靶点在肿瘤治疗中，尤其是结直肠癌、胃癌、宫颈癌等实体瘤中，已成为重要的治疗靶点。针对MSI靶点的药物主要包括免疫检查点抑制剂、靶向治疗药物以及合成致死靶点药物（如WRN抑制剂）等。

MSI-H：肿瘤的“基因指纹”

微卫星是基因组中由1-6个核苷酸组成的短串联重复序列，广泛分布于人类基因组。当DNA错配修复系统（MMR）出现缺陷时，微卫星序列在复制过程中容易发生插入或缺失，导致微卫星长度变化，即微卫星不稳定（MSI）。根据不稳定程度，MSI可分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MSS）。其中，MSI-H与多种肿瘤的发生发展密切相关，如结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌等。

MSI-H肿瘤细胞由于基因组不稳定，会产生大量新抗原，这些新抗原可被免疫系统识别，从而激活抗肿瘤免疫反应。因此，MSI-H成为预测免疫检查点抑制剂疗效的重要生物标志物。

MSI靶点药物大盘点

随着对MSI-H研究的深入，多种针对该靶点的药物相继问世，为患者提供了更多治疗选择。

1.免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是目前针对MSI-H/dMMR（高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷）肿瘤最有效的治疗药物之一。这些药物通过解除T细胞对肿瘤的免疫抑制作用，激活免疫系统对肿瘤细胞的攻击。

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）：是首个获批用于MSI-H/dMMR实体瘤的PD-1抑制剂，适用于多种癌症，包括结直肠癌、胃癌、宫颈癌等。其在MSI-H型结直肠癌中的客观缓解率可达47.8%，在胃癌中也表现出良好的疗效。

纳武利尤单抗（Nivolumab）：同样被FDA批准用于MSI-H/dMMR实体瘤，包括结直肠癌和胃癌。在一项研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Ipilimumab），即“O+Y”双免疫疗法，用于治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌，反应率可达55%。

信迪利单抗（Sintilimab）：作为国产PD-1抑制剂，已被批准用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤。

替雷利珠单抗（Tislelizumab）：RATIONALE-209研究显示，替雷利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR实体瘤，总体客观缓解率（ORR）达45.9%，为患者提供了新的治疗选择。其作用机制与帕博利珠单抗类似，均通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞的免疫监视功能。

其他药物如多塔利单抗、恩沃利单抗等，也在MSI-H/dMMR实体瘤的治疗中展现出显著疗效。这些药物的共同特点是：MSI-H/dMMR是其疗效的预测指标，而非MSI（MSS）型肿瘤对这些药物的反应较差。

2.靶向治疗药物

虽然MSI-H/dMMR肿瘤对靶向治疗药物的敏感性较低，但近年来的研究表明，靶向治疗与免疫治疗的联合应用在某些情况下可以显著提高疗效。

瑞戈非尼（Regorafenib）：一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要用于治疗多种晚期癌症，包括转移性结直肠癌、胃肠间质瘤（GIST）和肝细胞癌。在一项临床研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型结直肠癌患者，客观缓解率达到40%。在另一项研究中，瑞戈非尼联合帕博利珠单抗治疗MSS型结直肠癌患者，客观缓解率（ORR）为36%。

康奈非尼/恩考芬尼（Encorafenib）：一种BRAF抑制剂，用于治疗BRAF V600E突变的MSS型结直肠癌患者。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，康奈非尼联合西妥昔单抗和纳武利尤单抗治疗的患者ORR为45%，中位总生存期（mOS）达11.4个月。

这些靶向药物的使用前提是患者存在特定的分子标志物（如BRAF V600E）突变，因此在临床实践中需要进行基因检测以筛选合适的患者。

3.合成致死靶向药物（WRN抑制剂）

近年来，WRN（WRN解旋酶）被发现是MSI-H/dMMR肿瘤的合成致死靶点。WRN在DNA修复、复制和端粒维持中起重要作用，其缺失会导致MSI-H/dMMR细胞的凋亡。因此，针对WRN的抑制剂可能成为MSI-H/dMMR肿瘤的新治疗方向。

HRO-761：一种WRN抑制剂，在体外和体内实验中均显示出对MSI-H/dMMR细胞的显著抑制作用。HRO-761是目前正在进行一项Ⅰ期临床试验（NCT05838768），该试验还包括HRO-761与帕博利珠单抗（pembrolizumab）或伊立替康（irinotecan）联合使用的方案。

NSC-19630：是首个被发现的WRN抑制剂，通过抑制WRN解旋酶活性，诱导MSI-H/dMMR细胞的凋亡。

VVD-133214：是一种新型的WRN（Werner综合征解旋酶）共价变构抑制剂，主要用于治疗高度微卫星不稳定性（MSI-H）的癌症。VVD-133214已完成IND-enabling研究，并于2023年获得FDA批准，正在开展Ⅰ期临床试验（NCT06004245）。

目前，多种WRN抑制剂正处于临床前或临床试验阶段。例如，GSK_WRN3和GSK_WRN4在MSI细胞中表现出特异性地剂量依赖性肿瘤生长抑制作用，特别是在存在(TA)n重复扩增的MSI-H肿瘤亚群中，抑制效果更为显著。这些抑制剂通过诱导DNA双链断裂，导致MSI-H肿瘤细胞死亡，为传统治疗无效或耐药的患者提供了新的希望。

MSI靶点药物的临床应用前景

在肿瘤治疗领域，MSI靶点药物正以其独特的疗效和广泛的应用前景，为结直肠癌、胃癌、宫颈癌等多种癌症患者带来新的治疗希望。

1.结直肠癌

MSI-H/dMMR型结直肠癌：是免疫治疗的首选人群，免疫检查点抑制剂（如派姆单抗、纳武单抗）是其一线治疗方案。

MSS型结直肠癌：对免疫治疗反应较差，但通过靶向治疗（如瑞戈非尼）联合免疫治疗，部分患者可获得显著疗效。

2.胃癌

MSI-H/dMMR型胃癌：在KEYNOTE-158研究中，MSI-H/dMMR胃癌患者对免疫治疗的反应优于其他癌种。恩沃利单抗和斯鲁利单抗等PD-1抑制剂在该人群中表现出良好的疗效。

HER2+/HER2-胃癌：MSI状态也被认为是预测免疫治疗疗效的重要标志物。

3.宫颈癌

MSI状态：在宫颈癌中，MSI已被证明是预测化疗疗效的生物标志物。此外，免疫治疗在该人群中也显示出一定的疗效。

MSI检测技术的革新与临床应用

PCR技术是MSI检测的金标准，通过比对正常细胞DNA和肿瘤细胞DNA各个微卫星位点的PCR长度，确定位点是否稳定。此外，免疫组化（IHC）技术也广泛应用于MSI检测，通过检测错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）的表达情况，明确是否存在错配修复功能缺陷。

MSI检测不仅可用于Lynch综合征的筛查，还能指导化疗药物的选择、预后的预测以及免疫检查点抑制剂受益者的筛选。对于MSI-H/dMMR的实体瘤患者，免疫治疗往往具有显著疗效，因此MSI检测已成为临床决策的重要依据。

总结

编辑 | 娇娇

排版 | 粘冬

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