摘要：胃食管腺癌（GEA）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI）亚型约占9%的病例，具有独特的生物学特征和治疗敏感性。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入显著改变了这一亚型的治疗格局，但其最佳应用策略仍存在争

编者按：胃食管腺癌（GEA）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI）亚型约占9%的病例，具有独特的生物学特征和治疗敏感性。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入显著改变了这一亚型的治疗格局，但其最佳应用策略仍存在争议，尤其是在早期疾病中如何优化新辅助治疗、器官保留的可行性，以及晚期疾病中化疗与ICIs的协同作用等问题。

近日，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）胃肠道肿瘤协作组（GITCG）结合最新临床证据和专家共识，系统阐述2025年dMMR/MSI GEA的诊疗策略，并发表于ESMO的官方期刊Cancer Treat Rev（IF：9.6）上。本文特对相关内容进行了整理，以飨读者。

全文概览

一、dMMR/MSI检测

传统上，对dMMR/MSI进行检测是为了在有个人或家族相关癌症史的患者中识别LS。然而，最近有证据表明MSI是免疫检查点阻断治疗获益的不可知预测因子，这扩大了检测指征。许多专业组织现在建议对所有新诊断的GEA，在活检基础上，进行dMMR/MSI的普遍筛查。

检测建议：ESMO精准肿瘤学工作组于2019年发布了肿瘤免疫治疗中MSI检测的建议，这些建议目前在ESMO临床实践指南和ESMO胃癌动态指南（v1.4）中仍然适用。建议将免疫组织化学（IHC）检测MMR异常蛋白作为MSI检测的首选方法。在IHC结果不确定的情况下，包括IHC解释存在分歧或困难，或异二聚体亚基仅缺失一个成员时，应进行MSI聚合酶链反应（PCR）分子检测。美国病理学家学院（CAP）于2023年发布了一项得到美国临床肿瘤学会（ASCO）认可的指南，该指南建议对于接受ICI治疗的胃食管癌患者，使用MMR-IHC和/或PCR-MSI检测DNA MMR缺陷，而非二代测序（NGS）的MSI检测。除法国临床指南外，在ICI治疗前不建议使用两种不同的检测方法进行系统双重检测。

二、dMMR/MSI型GEA治疗

图1. ESMO胃癌临床实践指南中dMMR/MSI GEA的管理

01.局限性dMMR/MSI型GEA（cT2-3N0）

临床研究一致表明，与pMMR/MSS肿瘤患者相比，仅接受手术治疗的局限性dMMR/MSI GEA患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）率更高。例如，CLASSIC试验的事后分析显示，dMMR/MSI GEA患者的5年DFS率为84.8%，显著高于pMMR/MSS患者的DFS率。此外，在dMMR/MSI亚组中，与接受辅助化疗的患者相比，仅接受手术治疗的21例患者并未出现不良结局。对于胃部病变且无需肿瘤降期的局限性dMMR/MSI GEA患者，初期手术可能是一个选择。

dMMR/MSI GEA中（新）辅助化疗的作用受到质疑。多项研究表明，无论是在辅助还是新辅助治疗环境中，无论是在亚洲还是欧洲人群中，以FP为基础的化疗方案对dMMR/MSI肿瘤患者均无显著益处。两项荟萃分析探讨了dMMR/MSI GEA中（新）辅助治疗的作用。第一项是多国、基于个体患者数据的荟萃分析，涉及MAGIC、CLASSIC、ARTIST和ITACA-S研究。结果显示，与仅接受手术治疗相比，dMMR/MSI GEA患者接受（新）辅助化疗加手术治疗并未获益（5年DFS：70% vs. 77%；5年OS：75% vs. 83%）。另一项包括23项研究（n=2161，9.8%为dMMR/MSI）的大规模荟萃分析也观察到了类似结果。有趣的是，一项针对dMMR/MSI GEA的小型队列研究显示，FLOT方案可能是更好的新辅助选择，其病理完全缓解（pCR）率为27%（而该特定亚组使用ECF/ECX方案的pCR率为0%）。

尽管化疗免疫疗法尚未成为可切除GEA的标准治疗方案，但大型临床试验亚组分析中的新兴证据已在dMMR/MSI患者中显示出有希望的结果。在KEYNOTE-585试验中，与仅接受化疗相比，结合FP或FLOT与帕博利珠单抗的化疗免疫疗法使dMMR/MSI GEA患者的pCR率达到38.1%，OS提高了40%。这与同一试验中pMMR/MSS患者的mOS仅提高10%形成鲜明对比。同样，DANTE研究使用FLOT联合阿特珠单抗也显示出令人鼓舞的pCR率，尽管生存结果仍有待确定。

由于间接的跨试验比较表明，在pCR率方面，双重免疫检查点抑制剂（CTLA-4+PD-1抑制剂）似乎优于化疗免疫疗法，因此当使用免疫检查点抑制剂时，“化疗是否为获得最佳疗效所必需”这一问题仍有待解答。在NEONIPIGA试验中，32例MSI GEA患者接受了新辅助纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗，未接受化疗，结果pCR率为60%，复发率极低。意大利的一项类似研究INFINITY试验也显示，使用新辅助度伐利尤单抗和特瑞普利单抗的pCR率为60%，尽管在cT4期肿瘤和突变负荷较低的患者中，pCR率较低。此外，在IMHOTEP Ⅱ期试验中，27例患者接受了短期单药PD-1抑制剂（帕博利珠单抗400 mg固定剂量，1或2个周期）治疗，结果显示疗效有限（pCR=11%）。

鉴于胃和/或食管切除术后可能出现显著的术后并发症和潜在的生活质量问题，保留器官的治疗方法正受到越来越多的关注，目前有两项Ⅱ期研究正在探索对达到临床完全缓解（cCR）的患者进行非手术治疗（NCT04817826，NCT06059495）。这种方法提出了许多问题，其中之一是如何定义完全临床缓解。在同时研究GEA主动监测方法的INFINITY和SANO临床试验中，所使用的定义结合了多项临床试验外可用的指标：（1）CT扫描显示原发灶、淋巴结和远处部位无肿瘤残留；（2）氟脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT扫描显示无异常FDG摄取（完全代谢缓解）；（3）原发灶咬取活检和可疑淋巴结超声内镜引导下细针穿刺活检（EUS-guided FNAs）中无残留活肿瘤细胞证据。这意味着在基线时已完成非常完整的分期程序，包括超声内镜、CT扫描、18F-FDG PET和腹腔镜检查（针对胃癌）。此外，GEA的非手术治疗需要定期、密集的随访，且随访期限不确定，这可能对患者的接受度构成挑战。在这种情况下，循环肿瘤DNA（ctDNA）在定义cCR中的作用尚未确定。在INFINITY试验中，第12~14周的微小残留病灶（MRD）（通过ctDNA评估）被用于辅助定义完全缓解。然而，由于组织测序不足，在队列2（非手术治疗）中，只有7/13例cCR患者接受了液体活检分析（均为阴性）。我们需要研究MRD在定义cCR中的附加价值，特别是随着新一代组织非依赖性检测方法的即将问世。在这种情况下，另一个值得讨论的话题是ICI的潜在毒性。在INFINITY临床试验中，患者的年龄高于大多数胃癌临床试验的设计（中位年龄超过70岁），即使治疗暴露时间较短，也未观察到高级别不良事件（AE）。未来的研究需要在dMMR/MSI GEA中权衡持续免疫治疗和主动监测的毒性及经济成本与根治性手术的风险。

专家建议

对于局限性dMMR/MSI型GEA，手术通常是首选治疗方法。dMMR/MSI型肿瘤通常对单纯切除手术反应良好，且成功率较高。对于dMMR/MSI型GEA患者，辅助或新辅助氟尿嘧啶为基础的化疗通常无益。对于高危患者（如淋巴结受累或局部晚期、临界可切除的肿瘤），围手术期FLOT方案是首选治疗（图1）。此外，新兴数据表明，PD-1抑制剂可能在新辅助环境中发挥作用，可与化疗或抗CTLA-4药物联合使用。如有条件，应优先考虑患者参与临床试验。

02.晚期dMMR/MSI GEA

在晚期dMMR/MSI GEA中，包括FP联合方案在内的标准化疗方案已显示出有限的有效性。例如，在KEYNOTE-062试验中，仅接受化疗的dMMR/MSI患者的中位OS仅为8.5个月，这反映了MSI肿瘤对DNA损伤药物的抗药性。相比之下，临床试验显示，PD-1单药治疗在dMMR/MSI患者中表现出较高的ORR（46.7%~57.1%），而加用化疗后缓解率仅有轻微提升（ORR 64.1%）。在ICI治疗的许多患者中观察到长期获益，CheckMate 649试验报告接受化疗联合纳武利尤单抗治疗的患者中位OS为38.7个月。然而，化疗是否能为这一亚组带来显著价值仍存在争议，相关数据稀缺。一项大型回顾性研究提示，在转移性非结直肠癌（包括60例胃腺癌）中，ICI的疗效优于化疗。对Ⅱ期KEYNOTE-059（≥三线治疗）单臂试验以及Ⅲ期KEYNOTE-061（二线治疗）和KEYNOTE-062（一线治疗）随机试验的事后分析发现，虽然化疗（联合帕博利珠单抗）改善了PFS，但对OS无显著影响。

研究者对转移性dMMR/MSI GEA患者的一线治疗和所有线治疗中的OS率进行了汇总分析，对化疗的潜在无效性提出了质疑。分析表明，ICI单药治疗与ICI联合化疗提供了相似的OS获益（图2）。此外，鉴于dMMR/MSI肿瘤对ICI的高度敏感性，建议在4~6个周期后（在部分临床肿瘤有应答或肿瘤负荷较低的情况下）停止化疗，并采用仅ICI维持治疗策略。相反，腹水、骨转移或体能状态差（ECOG评分≥2）的某些亚组患者在仅接受ICI治疗时预后较差。在这些情况下，化疗可能有助于缩小肿瘤体积并改善肿瘤与T细胞的比例，从而可能增强对ICI的应答。无化疗的抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗似乎比抗PD-1单药治疗更有效，CheckMate 649和NO LIMIT（WJOG13320G/CA209-7W7）试验均得出了这一结论。然而，由于dMMR/MSI GEA中缺乏注册研究（与已进行此类研究的dMMR/MSI结直肠癌不同），且缺乏GEA中抗PD-1单药治疗与抗PD-1+抗CTLA-4直接比较的数据，因此该联合治疗尚未获批。尽管如此，一项随机Ⅱ期研究（CIME）正在进行中，以评估PD-1和CTLA-4抑制剂（botensilimab和baltisilimab）联合用药对比标准治疗（FOLFOX联合纳武利尤单抗）在晚期dMMR/MSI GEA中的疗效。值得注意的是，文献中没有数据支持对应答者和长期生存者采用超过2年的ICI维持治疗策略。

图2. 转移性MSI型GEA患者总生存率的汇总分析。（A）一线治疗的OS结局，包括KEYNOTE-062和CHECKMATE-649；（B）转移性疾病一线和二线治疗的OS结局，包括KEYNOTE-062、CHECKMATE-649、KEYNOTE-061和KEYNOTE-059

专家建议

对于转移性dMMR/MSI型癌症，ICIs是治疗基石，无论PD-L1 CPS值如何。在某些情况下，dMMR/MSI型GEA可能PD-L1表达评分较低，导致难以根据特定的PD-L1 CPS阈值开具帕博利珠单抗或纳武利尤单抗处方。这些罕见病例应与病理学家讨论，并重新评估CPS，以最大限度地使这些患者获得ICIs治疗。应根据患者的整体状况和肿瘤负荷考虑使用帕博利珠单抗或纳武利尤单抗，无论是否联合化疗。在这方面，本研究提供了转移性dMMR/MSI型GEA一线治疗和所有治疗线路中OS率的合并分析（图2），对化疗的潜在无效性提出了质疑。ICIs在许多患者中可提供持久应答，并应尽可能作为一线治疗使用。

对于肿瘤负荷高或体能状态（PS）差的患者，在ICIs基础上加用化疗可能有助于缩小肿瘤和改善免疫反应。但这种方法并非定论，对于部分患者（ECOG-PS评分为0~1分、肿瘤负荷低、无腹水），ICI单药治疗可能足够。大多数一线研究评估了化疗联合ICI。在dMMR/MSI型GEA患者中，化疗通常可早期停用，特别是在出现客观肿瘤缓解的情况下。目前，尚无证据表明可以提出关于对应答者和生存期超过2年的长期生存者维持ICI治疗多久的任何建议。真实世界登记册和协作努力可能有助于回答这个问题。

综上所述，对于局限性dMMR/MSI型GEA，单纯手术通常足够。除非存在高危特征，否则应限制化疗使用。在这种情况下，首选围手术期FLOT方案。FLOT联合阿替利珠单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或度伐利尤单抗联合曲美木单抗在pCR方面显示出良好结果，可作为围手术期治疗的备选方案。对转移性dMMR/MSI型GEA使用ICIs。根据肿瘤负荷、患者体能状态，并在与患者讨论利弊后，选择性加用化疗。此外，ICIs在新辅助环境中的确切作用及其与化疗的最佳组合需进一步研究。总之，应重视精确诊断，尽可能减少化疗使用，并在晚期疾病中优先考虑ICIs。根据患者的状况和不断变化的临床数据调整治疗方案。始终鼓励患者参与临床试验。

参考文献：[1] de la Fouchardière C, Cammarota A, Svrcek M, Alsina M, Fleitas-Kanonnikoff T, Lordick Obermannová R, Wagner AD, Yap Wei Ting D, Enea D, Petrillo A, Smyth EC. How do I treat dMMR/MSI gastro-oesophageal adenocarcinoma in 2025? A position paper from the EORTC-GITCG gastro-esophageal task force. Cancer Treat Rev. 2025 Mar;134:102890.

来源：肿瘤瞭望消化时讯