重编程免疫微环境！暨南大学研究揭示肝癌治疗新靶点

摘要：6月11日，暨南大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“Single-cell transcriptome reveals the reprogramming of immune microenvironment during th

【导读】代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的肝细胞癌（HCC）的免疫学特征尚不明确。

6月11日，暨南大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“Single-cell transcriptome reveals the reprogramming of immune microenvironment during the transition from MASH to HCC”的研究论文，本研究中，研究人员阐明了在 MASH 向肝细胞癌（HCC）转变过程中肝脏免疫微环境发生的深刻重编程，并阐明了 ApoE 在 MASH 驱动的 HCC 中的作用，这表明 ApoE 可能成为 MASH 相关 HCC 的潜在治疗靶点。

背景知识

肝细胞癌（HCC）是全球最常见的恶性肿瘤，在 90% 的病例中与肝硬化和慢性炎症密切相关。肝细胞癌表现出高度异质性，这归因于其多样化的遗传、分子和免疫学特征；病毒感染、饮酒和肥胖被认为是其高危因素。非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），现称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），已成为慢性肝病最常见的病因。MASLD 影响全球四分之一的人口，其中约 20% 的病例会发展为一种称为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的严重亚型，以前称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

非酒精性脂肪性肝病（MASH）的特征是脂肪变性、纤维化和慢性炎症，可进展为肝硬化，甚至肝细胞癌（HCC）。目前，由 MASH 引起的 HCC 的患病率明显上升，这不可避免地使其成为未来可预见时期内 HCC 最常见的病因。值得注意的是，尽管肝硬化是 MASH 相关 HCC 的主要危险因素，但仍有 36.6% 至 50% 的 MASH 患者在未发生肝硬化的情况下发展为 HCC，这表明可能存在独特的病理生理机制导致 MASH 相关 HCC 的发生。实际上，无肝硬化 MASH 相关 HCC 病例通常诊断较晚，治疗选择有限。目前，尚无获批用于治疗 MASH 的疗法，这使得预防 MASH 相关 HCC 变得困难。尽管已知 MASH 与 HCC 之间存在密切关联，但 MASH 向 HCC 转变的机制尚未完全明了。因此，迫切需要探索 MASH 背景下肝癌发生的潜在机制，并揭示有效策略以监测和预防 MASH 向 HCC 的转变。

体内 ApoE 的消融阻碍了 MASH 驱动的肝细胞癌的发展

为了广泛探索在 MASH 向 HCC 转变过程中与肝脏免疫微环境密切相关的最重要基因，研究人员筛选出在大多数免疫细胞中呈上调趋势的前 10 个差异表达基因，发现 Apoe（编码 ApoE）是所有细胞群中唯一重叠的差异表达基因。研究人员进一步发现，在 HCC 肿瘤中，包括 T 细胞、B 细胞、NK 细胞、单核细胞和巨噬细胞以及树突状细胞在内的多种免疫细胞均高表达 Apoe。随后，研究人员证实肿瘤浸润的 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞和 B 细胞的 ApoE 蛋白水平高于从癌旁组织中分选的相应细胞和肿瘤细胞。与 ApoE 相反，ApoE 受体，包括 LDLR、LRP1 和 VLDLR，在肿瘤细胞中均显著过表达。这些数据表明，免疫细胞来源的 ApoE 可能在 MASH 向 HCC 的转变中发挥关键作用，而肿瘤细胞可能是 ApoE 信号传导的关键靶点。

Apoe−/−小鼠表现出与 MASH 相关的肝细胞癌（HCC）肿瘤负荷较低

数据共同表明，在从肝腺瘤样增生到肝细胞癌的转变过程中，多种免疫细胞中载脂蛋白 E（ApoE）的表达增加。ApoE的缺失通过破坏 ApoE-PI3K-AKT-NF-κB 和 ApoE-PI3K-AKT-c-Jun/c-Fos 信号通路，阻碍了肝腺瘤样增生驱动的肝癌发生，从而引发免疫刺激环境，限制了肿瘤的发展。

结论

总之，本研究结果描绘了从肝硬化相关性肝癌（MASH）向肝细胞癌（HCC）转变期间的免疫学图景，并探讨了载脂蛋白 E（ApoE）在 MASH 驱动的 HCC 中的促癌作用，这表明 ApoE 可能成为 MASH 相关 HCC 的潜在治疗靶点。

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