摘要：审核专家|刘占举教授炎症性肠病（IBD）是一类慢性反复发作的肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），病因不明，治疗难度大。当前，IBD以药物治疗为主。如今，IBD的治疗已步入生物制剂与小分子药物时代，新的药物不断涌现，为患者带来了新的希望
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专家引领，年终总结，深入解析IBD药物进展
审核专家 | 刘占举教授炎症性肠病（IBD）是一类慢性反复发作的肠道炎性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），病因不明，治疗难度大。当前，IBD以药物治疗为主。如今，IBD的治疗已步入生物制剂与小分子药物时代，新的药物不断涌现，为患者带来了新的希望。近期，2024消化肝病年度盘点——全力以“腹”隆重举行。会上，来自上海市第十人民医院的刘占举教授围绕“2024 IBD治疗前沿进展”这一主题进行了深度解析，分享了从基础研究到临床实践的宝贵经验。本文特将本次会议的精华内容进行了汇总整理，以飨读者。长按下方二维码或者点击文末阅读原文
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Part 1 IBD负担沉重，然多组学进展可为精准诊疗持续赋能
刘教授指出，我国IBD发病率和患病率逐年增高。但是，IBD的病因及发病机制尚不明确，且缺乏有效诊疗手段，临床常面临早期诊断困难，反复发作，预后差等问题，给家庭和社会带来了沉重负担。刘教授还特别提出，IBD患者的临床表现存在较大的异质性，如CD患者常合并狭窄、梗阻、穿透性病变以及多种肠外表现（EIM）。上述种种皆为IBD的个体化临床诊疗带来了严峻的挑战。但令人欣喜的是，近年来基因组学、代谢组学、蛋白质组学等多组学技术的进展，为IBD精准诊断与靶向药物的研发提供了重要帮助与支持。同时，IBD领域不断涌现出靶向药物，也为临床治疗注入了新的能量。Part 2 百花齐放，IBD靶向药物蓬勃发展
目前，IBD的靶向药物包括抗肿瘤坏死因子（TNF）单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗）、抗白介素（IL）-12/23 p40单抗（乌司奴单抗）、抗α4β7整合素单抗（维得利珠单抗）、Janus激酶抑制剂（乌帕替尼、托法替尼）等。刘教授分别介绍了这些药物的相关研究：
纳入了8项成人IBD研究的meta分析显示，与安慰剂相比，英夫利西单抗在成人IBD的Ⅱ/Ⅲ期临床试验中的疗效更优，且具有统计学差异[1]。长期疗效方面，英夫利西单抗的长期应答率（OR=3.53，95%CI：2.55-4.89，P[2]。▌乌司奴单抗：
一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照、多中心的Ⅲ期临床研究，纳入了传统治疗失败或不耐受且生物制剂一线治疗的中重度活动性CD患者[3]。结果显示，乌司奴单抗和阿达木单抗在生物制剂一线治疗CD中具有相似的临床疗效；对于既往经历过免疫抑制剂失败或不耐受的患者，在第52周，乌司奴单抗的临床缓解率高于阿达木单抗。且两种生物制剂的安全性与既往经验一致。在长期疗效方面，一项长期拓展（LTE）研究显示，乌司奴单抗治疗5年，可使CD患者实现持续稳定维持临床缓解[4]。▌维得利珠单抗：GEMINI2研究发现，维得利珠单抗治疗CD患者第52周的临床缓解率显著高于安慰剂（39.0% vs. 21.6%，P[5]。同时，相关研究显示，相比于抗TNF单抗，维得利珠单抗治疗IBD患者时，严重不良事件和严重感染风险更低[6]。▌JAK抑制剂：
JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13K-AKT通路等，其中，JAK-STAT通路与炎症细胞因子、肿瘤细胞等的信号转导密切相关，广泛参与人类健康和疾病过程中的细胞活动，可通过调控T细胞活化，参与IBD的发生[7]。JAK家族共有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。其中，JAK1的作用最为广泛，与IBD的发病息息相关[8-9]。而JAK抑制剂可通过与JAK结合，抑制JAK相关信号通路，使促炎性基因转录表达减少[10]。目前，已获批/在研的治疗UC的JAK抑制剂包括：乌帕替尼、托法替布、Filgotinib、Peficitinib、TD-1473、PF-06651600、PF-06700841等[11]。其中，乌帕替尼是我国首个获批治疗IBD的小分子、口服、高选择性JAK1抑制剂，可在胞内抑制下游T细胞激活，实现对致病促炎细胞因子的广泛覆盖。发表在NEJM的研究显示，乌帕替尼治疗12周可有效诱导CD患者实现内镜下黏膜愈合；在维持治疗中，乌帕替尼治疗52周时，亦可使患者实现内镜下黏膜愈合[12]。另外，2024年欧洲克罗恩病和结肠炎组织大会（ECCO）公布的研究表明，无论既往是否使用过生物制剂/激素，乌帕替尼治疗均可使CD患者实现内镜下黏膜愈合[13]。Part 3 谈及IBD治疗的挑战，刘教授表示，当前，IBD尚无根治方法。且目前IBD治疗药物存在“天花板”效应，单药治疗的临床疗效仅有60%-70%。对此，优化药物治疗策略，充分发挥现有药物的疗效至关重要。同时，学界可围绕IBD肠道黏膜屏障功能与免疫学的相关机制，研发新的靶向药物。其中，抗IL-23单抗——米吉珠单抗、古塞奇尤单抗等已在研究中展示出治疗IBD的疗效[14-15]。最后，刘教授谈到了对IBD未来治疗的期待：如高级联合治疗（ACT）、细胞治疗[干细胞治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等]。其中，ACT是基于不同炎症信号通路，可同时靶向不同炎症通路中的不同节点的疗法；对于炎症负荷重、高危患者、对激素、1种生物制剂、小分子药物治疗失效者，术后复发的IBD患者，刘教授均建议采用ACT。此外，学界还应积极开展IBD临床转化研究，并为临床诊疗提供新思路。
刘占举 教授·上海市第十人民医院 主任医师，二级教授，博士生导师，比利时鲁汶大学医学博士学位·现担任同济大学附属上海市第十人民医院消化科主任、同济大学医学院IBD研究中心主任，享受国务院特殊津贴，新世纪百千万人才工程国家级人选。·担任第12届亚洲克罗恩病和结肠炎组织（AOCC）主席，中华消化病学会生物样本库与转化协作组副组长、中国医师学会肛肠医师分会IBD学组副组长、中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会常委、以及中华炎性肠病杂志、J Dig Dis副主编。·长期从事消化系疾病，尤其是IBD临床诊治和转化研究。对该类患者采用易感基因、特异性蛋白质标志物检测进行早期诊断，并利用靶向生物免疫治疗、肠内外营养治疗、肠道菌群调节等措施，显著提供临床疗效，减少肠道致残发生，改善生活质量。参考文献：[1]Melsheimer R, Geldhof A, Apaolaza I, et al. Remicade (infliximab): 20 years of contributions to science and medicine. Biologics. 2019 Jul 30;13:139-178.[2]Guo C, Wu K, Liang X, et al. Infliximab clinically treating ulcerative colitis: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res. 2019 Oct;148:104455.[3]Sands BE, Irving PM, Hoops T, et al. Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease: a multicentre, randomised, double-blind, parallel-group, phase 3b trial. Lancet. 2022 Jun 11;399(10342):2200-2211.[4]Sandborn WJ, Rebuck R, Wang Y, et al. Five-Year Efficacy and Safety of Ustekinumab Treatment in Crohn's Disease: The IM-UNITI Trial. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 Mar;20(3):578-590.e4.[5]Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):711-21.[6]Bhat S, Click B, Regueiro M. Safety and Monitoring of Inflammatory Bowel Disease Advanced Therapies. Inflamm Bowel Dis. 2024 May 2;30(5):829-843.[7]Rawlings JS, Rosler KM, Harrison DA. The JAK/STAT signaling pathway. J Cell Sci. 2004 Mar 15;117(Pt 8):1281-3.[8]Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, et al. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 28;17(1):78.[9]Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun;17(6):323-337.[10]Parigi TL, D'Amico F, Danese S. Upadacitinib for Crohn's Disease and Ulcerative Colitis Treatment: Hitting the Selective JAKpot. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1472-1474.[11]Salas A, Hernandez-Rocha C, Duijvestein M, et al. JAK-STAT pathway targeting for the treatment of inflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Jun;17(6):323-337.[12]Loftus EV Jr, Panés J, Lacerda AP, et al. Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease. N Engl J Med. 2023 May 25;388(21):1966-1980.[13]R. Panaccione, G.Y. Melmed, R. Khanna, et al. Characterisation of endoscopic improvement in Crohn’s Disease with upadacitinib treatment. ECCO 2024. Abstract number: DOP47[14]Ferrante M, D'Haens G, Jairath V, et al. Efficacy and safety of mirikizumab in patients with moderately-to-severely active Crohn's disease: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, treat-through study. Lancet. 2024 Dec 14;404(10470):2423-2436.[15]Rubin DT, Allegretti JR, Panés J, et al. Guselkumab in patients with moderately to severely active ulcerative colitis (QUASAR): phase 3 double-blind, randomised, placebo-controlled induction and maintenance studies. Lancet. 2025 Jan 4;405(10472):33-49.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。 来源：医学界消化频道
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