摘要：我们知道，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致的淀粉样斑块，以及tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，是阿尔茨海默病（AD）的两个典型病理特征。近年来，尽管有不少研究显示，Aβ沉积是AD发病的起点，会触发tau蛋白的聚集和传播，但Aβ病理究竟是如何促进tau病理的

原创 奇点糕 奇点神思

2025年02月04日 17:30黑龙江

我们知道，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积导致的淀粉样斑块，以及tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结，是阿尔茨海默病（AD）的两个典型病理特征。近年来，尽管有不少研究显示，Aβ沉积是AD发病的起点，会触发tau蛋白的聚集和传播，但Aβ病理究竟是如何促进tau病理的扩散的，还不是很清楚。

近期，德国慕尼黑大学中风和痴呆症研究所Nicolai Franzmeier团队发表了一项重要研究成果。他们发现，Aβ病理引发的神经元过度活跃和功能连接的增强，是促进tau病理扩散的关键。

具体来说，研究先是发现，Aβ沉积增强了tau病理起始核心区域（下颞叶）与tau病理易感脑区（如顶叶和枕叶）之间的功能连接。随后，在Aβ阳性患者中，研究人员观察到，与tau病理起始核心区域连接更强的脑区往往显示出更快的tau蛋白积累速率。最后的中介分析则进一步证实，Aβ对tau积累的影响是通过增强病理起始核心区与易感脑区之间的连接间接实现的，其中Aβ引发的连接增强可以解释5%到25%的tau蛋白积累效应。

研究发表在Science Translational Medicine上[1]。

论文首页截图

鉴于既往研究结果显示，Aβ会引发神经元过度活跃和功能连接增强，而tau蛋白会以一种类似于活动的方式在连接的神经元之间传播。于是，研究人员在既往研究结果的基础上提出假设，即Aβ引发的神经元过度活跃和功能连接的增强，是Aβ病理促进tau病理传播的关键机制。

为了验证这一假设，研究人员纳入了阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库中的209名参与者，其中包括69名Aβ阴性认知正常的健康对照参与者，以及140名Aβ阳性参与者（涵盖临床前到痴呆不同阶段的人群，包括认知正常，轻度认知障碍和AD患者），并对这些患者的Aβ-PET、静息态功能磁共振成像（fMRI，主要评估用于测量脑区之间的功能连接和活动模式）和纵向tau-PET检测数据进行了分析。

患者基线数据

结果发现，Aβ沉积增强了tau病理起始核心区域（定义为Aβ阳性个体中基线tau-PET SUVR值最高的5%的脑区，具体位于下颞叶）与tau病理易感脑区（后脑区，如顶叶和枕叶）之间的功能连接。

随后，这一现象也在一个包含55名健康对照参与者和345名Aβ阳性参与者的独立队列中得到了验证。更重要的是，研究进一步发现，Aβ的影响不仅局限于某个区域，而是与全脑范围内的功能连接增强相关，且这种连接增强在AD早期就已出现了。

Aβ沉积增强了tau病理起始核心区域与tau病理易感脑区之间的功能连接

接下来的ROI回归分析显示，那些与tau病理起始核心区域功能连接更强的脑区往往表现出更快的tau蛋白积累速率，尤其是在顶叶、额叶和枕叶区域，这表明tau的传播速度与功能连接的强度密切相关，这一结果也支持了tau蛋白的“跨神经元传播”理论。

功能连接更强的脑区，其tau蛋白积累速度更快

最后，利用中介分析，研究人员观察到，Aβ对tau积累的影响是通过增强病理起始核心区与易感脑区之间的连接间接实现的，其中Aβ引发的连接增强可以解释5%到25%的tau蛋白积累效应。

中介分析

总之，该研究揭示了Aβ病理引发的神经元过度活跃和功能连接增强，是促进tau病理扩散的关键机制。这种机制不仅填补了Aβ病理与tau病理之间关系的空白，也为AD的治疗提供了新的方向（比如通过调控神经元活动或功能连接来减缓tau蛋白的扩散）。

参考文献：

[1]Roemer-Cassiano SN, Wagner F, Evangelista L, et al. Amyloid-associated hyperconnectivity drives tau spread across connected brain regions in Alzheimer's disease. Sci Transl Med. 2025;17(782):eadp2564. doi:10.1126/scitranslmed.adp2564

来源：营养和医学