摘要：引用本文:王凤燕, 梁振宇, 何文强, 等. 慢性阻塞性肺疾病年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(1): 60-65. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241011-00598.
引用本文: 王凤燕, 梁振宇, 何文强, 等. 慢性阻塞性肺疾病年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(1): 60-65. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241011-00598.
摘要
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）是全球重大公共卫生问题，预计疾病负担将持续增长。2023年以来，慢阻肺病早期识别、发病机制、生物标志物和个体化治疗方面涌现显著进展。不同定义下的慢阻肺病早期状态具有不同的流行病学特征，对疾病预后有重要影响，需重视早期监测和干预。在发病机制方面，终末细支气管肺泡附着点被发现是小叶型中心肺气肿组织破坏的初始部位，循环生物标志物有助于反映生命周期不同阶段的肺功能变化轨迹，气道黏液-微生物组的演变为早期干预提供新方向。罗马提案的严重程度分类、弥散功能、脉冲振荡技术（IOS）支气管舒张剂反应性等预后因素为疾病管理提供新视角。治疗方面，支持急性加重高风险患者及时启动三联吸入疗法，超细颗粒剂型可能减少吸入性糖皮质激素的不良反应，恩塞芬汀和度普利尤单抗等新药显示出有效性和安全性。未来研究将聚焦疾病异质性、新治疗靶点和药物，以改善慢阻肺病治疗效果和减轻疾病负担。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病），是我国乃至全球范围内主要的公共卫生问题之一，随着人口老龄化和环境因素的不断变化，慢阻肺病的疾病负担预计在未来几十年将继续增长。我国高度重视以慢阻肺病为主的慢性呼吸系统疾病的防治工作，2024年9月13日，慢阻肺病患者健康服务被纳入我国国家基本公共卫生服务项目。在全面加强慢病管理的同时，追踪慢阻肺病的最新研究进展有助于加深对疾病的认识，推进诊疗策略的进一步完善。在过去的1年中，慢阻肺病研究在疾病早期识别、发病机制、生物标志物以及个体化治疗等方面取得了显著进展，其中我国的临床研究也提供了非常亮眼的发现。本文检索并纳入了2023年7月至2024年9月国内外关键同行评审研究文献，旨在综合分析全球慢阻肺病领域的最新研究成果，以期为临床实践和未来的研究方向提供指导。
一、疾病负担趋势
根据全球疾病负担数据库建模估计［ 1 ］ ，2020—2050年，全球25岁及以上人群中慢阻肺病的病例数量将增加23%，到2050年，全球接近6亿慢阻肺病患者。男性患病率和病例数将继续高于女性，但女性患病率和病例数的增长速度预计会更快，主要原因在于女性发生慢阻肺病所需的累积吸烟暴露量少于男性、在通风不良的家庭中做饭时的烟雾暴露更多。与高收入地区相比，在中低收入地区吸烟率有所上升，因此中低收入地区的病例数预计将是高收入地区的2倍多。需要进一步研究、预防和解决这些问题，以便对慢阻肺病的防治进行充分的准备和资源分配。我国学者重点分析了我国慢阻肺病疾病负担的变化趋势［ 2 ］ ，发现1990—2019年，中国和全球的年龄标化患病率（age-standardized prevalence rate，ASPR），年龄标化发病率（age-standardized incidence rate，ASIR）和年龄标化死亡率（age-standardized death rate，ASDR）均呈下降趋势，我国的下降速度远高于世界总体水平，表明我国在慢阻肺病的防治方面取得了一定成果。与1990年相比，2019年我国慢阻肺病的新发病例数和总患病率分别增长了66.20%和66.76%，尽管这一增长率低于全球平均水平，但我国慢阻肺病的疾病负担仍然显著，且患病人数持续上升，这提示我们仍然需要重视慢阻肺病的防控。二、慢阻肺病早期疾病状态
自2022年起，慢性阻塞性肺疾病全球创议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）陆续提出几个不同的慢阻肺病早期疾病状态的概念，包括慢阻肺病前期、青年慢阻肺病、保留比率的肺功能减损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）等。识别这些定义下的人群并关注其临床特点、机制研究可能会加深我们对慢阻肺病的理解并有助于改进治疗策略。
中国肺健康研究（2012—2015年）的事后分析发现［ 3 ］ ，我国轻度慢阻肺病、慢阻肺病前期、青年慢阻肺病和PRISm的ASPR分别为3.1%［95%置信区间（95% confidence interval，95%CI）：2.5~3.8］，7.2%（5.9~8.8）、1.1%（0.7~1.8）和5.5%（4.3~6.9）。轻度慢阻肺病存在明显的直接影响因素暴露，例如高龄、男性、文化程度低、家庭收入低、生物质燃料暴露、空气污染和大量烟雾暴露；慢阻肺病前期和青年慢阻肺病存在更多的婴幼儿时期个人或父母的危险因素暴露；慢阻肺病前期具有较重的症状和合并症负担；青年慢阻肺病表现为更差的气道阻塞；4种早期疾病状态大多存在小气道功能障碍。提示在早期慢阻肺病的不同定义标准下，患病率、流行病学、临床特征及影响因素存在显著异质性。慢阻肺病前期被认为是疾病的潜在前兆阶段，定义为在无气流阻塞的情况下，肺量计测定异常或胸部CT（Computed Tomography）显示明显肺气肿。一项基于人群的研究通过CT或microCT测量发现［ 4 ］ ，与对照组相比，慢阻肺病前期、各GOLD分级的移行细支气管（transitional bronchioles，TrB）/ml和终末细支气管（terminal bronchiole，TB）/ml数量显著减少，TrB和TB的肺泡附着点数量也较少，而慢阻肺病前期和慢阻肺病组之间未发现任何差异。组织病理学显示，与对照组相比，慢阻肺病前期和所有GOLD分级的平均肺泡截距增加，肺泡表面密度降低。这提示虽然没有发生气流受限，但有肺气肿的慢阻肺病前期患者已经显示出与慢阻肺病患者相一致的小气道数量减少和气道重塑等病理特征。为探索慢阻肺病前期的临床标志，塔斯马尼亚纵向健康研究（Tasmanian longitudinal health study，TAHS）监测了45岁人群队列的肺功能并随访8年，发现在没有明显气流阻塞的情况下，较低的肺功能可能是慢阻肺病前期的标志［ 5 ］ 。以吸入支气管舒张剂前的FEV/FVC比值的第10百分位（z值［ 6 ］ ，发现患有PRISm、低PEF、sSAD、低MMEF、低FEF50 和低FEF75 的受试者罹患慢性阻塞性肺病的风险增加（HR：1.57~3.01），但只有慢性支气管炎［HR：2.84（95%CI：1.38~5.84）和 2.94（1.43~6.04）］和小气道功能障碍/低 MMEF［HR：2.74（2.07~3.61）和 2.38（1.65-3.43）］显示出独立于其他指标的影响，二者同时存在时影响最大（HR：5.89 和 4.80）。该研究提出一种新的慢阻肺病前期的定义，即同时患有慢性支气管炎和小气道功能障碍/低 MMEF的患者，未来发展为慢阻肺病的风险显著增大，需要更多关注。青年慢阻肺病被定位为年龄范围在20~50岁、成年早期从未达到正常肺功能峰值和（或）肺功能早期加速下降的人群，其未来慢阻肺病的发生发展情况引起关注。研究者定义慢阻肺病易感状态为慢性支气管炎或PRISm或早期气流受限（FEV1/FVC≥0.70且［ 7 ］ 。哥本哈根一般人群研究（CGPS）对20~50岁的非阻塞性个体被随访10年后，慢阻肺病易感个体中有28%发生慢阻肺病，13%发生GOLD 2~4级慢阻肺病，远高于无任何易感因素的个体（分别为8%和1%）。哥本哈根城市心脏研究（CCHS）对20~50岁的非阻塞性个体随访25年后，发现易感和非易感人群发生慢阻肺病的概率分别为22%和13%，发生慢阻肺病GOLD 2~4级的概率分别为20%和8%。超过50%的新发慢阻肺病患者由易感状态发展而来。经多变量校正，与非易感人群相比，易感人群10年后发生慢阻肺病的OR值为3.42（95%CI：2.78~4.21），发生GOLD 2~4级慢阻肺病的OR值为10.1（6.77~15.2），25年后分别为1.54（1.23~1.93）和2.12（1.64~2.73）。这些结果提示慢阻肺病确实存在一个可识别的前临床阶段，强调了易感个体早期发现和干预的重要性。PRISm的概念自提出以来就备受关注。韩国一项回顾性研究使用了2007—2012年韩国国民健康营养调查的数据［ 8 ］ ，探讨PRISm吸烟者的临床特征和医疗利用情况。结果发现，PRISm和慢阻肺病的医疗利用率相当。与PRISm医疗利用相关的因素包括老年、女性、高吸烟负荷、低体重指数（body mass index，BMI）、低社会经济地位、低教育水平、喘息、低FEV1和FVC占预计值%等。此外，基于加拿大阻塞性肺疾病队列数据的分析发现［ 9 ］ ，与肺量计测定结果正常的个体相比，PRISm和慢阻肺病患者中心血管疾病如缺血性心脏病和心力衰竭的患病率都显著增高，比值比（odds ratio，OR）分别为1.66（95%CI：1.13~2.43）和1.55（95%CI：1.04~2.31）。PRISm的医疗负担强调了重视该人群早期管理的必要性。诸多研究证实了处于慢阻肺病早期状态人群的病理改变、医疗负担，同时发现了易感因素、临床特征和识别标志。未来需要进一步研究这些人群的适当管理和药物治疗，以减缓疾病进展甚至阻止慢阻肺病的发生。
三、发病机制与生物标志物
慢阻肺病被认为是动态的基因-环境相互作用导致的最终结果，其发病机制尚未完全阐明。已发现的机制包括吸入有害颗粒或气体引起的气道氧化应激、炎症反应以及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等。
新发表的一项横断面研究［ 10 ］ 发现，在GOLD 1级和2级慢阻肺病的肺样本中，显微镜下观察到肺气肿组织破坏之前已有肺泡附着物内的弹性蛋白纤维丢失，终末细支气管的管腔面积随着慢阻肺病的严重程度增加而逐渐变窄；单细胞图谱显示，M1样巨噬细胞和中性粒细胞位于肺泡附着点内，并与弹性蛋白纤维丢失的病理生物学相关，而适应性免疫细胞与终末细支气管壁重塑相关。成像质谱和转录组学分析提示，终末细支气管病理学改变与参与固有免疫应答、适应性免疫应答、干扰素应答以及中性粒细胞脱颗粒的基因上调相关。这些结果证实终末细支气管肺泡附着点是小叶中心肺气肿组织破坏的初始部位，并提供了疾病改善的潜在靶点。气流受限是慢阻肺病的标志，可沿着生命周期中不同的肺功能轨迹发展，但尚无不同阶段气流受限的生物标志物。研究者使用来自3个成人队列（TESAOD、SAPAL-DIA、LSC）和1个出生队列（TCRS）包含1 940例数据［ 11 ］ 1111近年来，微生物组学研究为慢阻肺病发病机制带来很多新见解。一项前瞻性研究通过鸟枪法宏基因组学和黏液谱法纵向评估了慢阻肺病患者气道微生物组和黏液生化特征的变化［ 12 ］ 。其中肺功能快速下降组的患者气道黏液中黏蛋白MUC5AC和MUC5B的浓度升高，并出现无色杆菌和克雷伯菌的共存。随着慢阻肺病的进展（GOLD A-B-E组），会发生黏液-微生物组转变：起初黏蛋白浓度较低，共生菌韦荣球菌和孪生球菌（GOLD A组）；随后气道黏液过渡到以弹性为主，并伴有罗斯菌和普雷沃菌（GOLD B组）；然后转变为黏液黏度、黏蛋白和DNA浓度的增加，以及包括嗜血杆菌、莫拉菌和假单胞菌在内的病原微生物的出现（GOLD E组）。这些结果表明，随着时间的推移，慢阻肺病患者的黏液-微生物组相关性随着肺功能快速下降、症状进展和急性加重而演变，为早期干预提供了新的治疗机会。四、疾病预后评估
慢阻肺病作为一种高负担的疾病，其预后评估是优化长期管理的前提，也是众多临床研究的关注热点。2021年，罗马提案更新了慢阻肺病急性加重的定义和严重程度分类［ 13 ］ ，为更好地指导治疗，有必要探索其与临床结局的相关性。一项回顾性分析根据新的罗马提案将慢阻肺病住院患者分为轻、中、重度组［ 14 ］ ，发现重度慢阻肺病急性加重患者的住院时间延长，且在所有随访时间点（6个月，1年和3年）的预后更差。Kaplan-Meier曲线显示了重度组的1年和3年累积生存率更低，多变量Cox回归分析显示，与轻度加重相比，重度（HR为1.99）或中度（HR为1.47）加重组的死亡风险更高。患者死亡风险高的危险因素包括：年龄80岁以上、需要长期氧疗和既往有慢阻肺病急性加重发作。该研究验证了罗马提案的严重程度分类可有效区分中期预后较差的患者，即重度患者。因此，临床医师应尤其重视这些患者的管理和治疗。肺一氧化碳弥散量（diffusion capacity of carbonmon-oxide of lung，DLCO）是一种信息量大、价格低廉的生理检查，是慢阻肺病疾病负担的一种潜在的预测因素。一项基于电子健康记录数据的回顾性分析［ 15 ］ 发现，校正相关混杂因素后，DCO占预计值%每降低10%，慢阻肺病住院风险增加10%（HR为1.1，95%CI：1.1~1.2，PL1相似。通过纳入不同因素，得到7个预测模型，其中最佳预测模型包括人口统计学、合并症、FEV1LCO和既往慢阻肺病住院等因素，该模型表现良好，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.85，在外部验证队列中AUC为0.84。这提示弥散功能是慢阻肺病住院的强预测因子，有必要将DL脉冲振荡技术（IOS）是一种评估肺功能的非侵入性方法，在检测外周气道和小气道支气管舒张剂反应性（bronchodilator response，BDR）变化方面更敏感，因此，我国研究者探索了IOS-BDR阳性的预后价值。在我国早期慢阻肺病（the early chronic obstructive pulmonary disease，ECOPD）研究中［ 16 ］ ，IOS-BDR阳性被定义为满足以下任一标准：①R5（5 Hz下的阻力）绝对值变化≤-0.137 kPa·L-1·s-1；②X5（5 Hz下的呼吸阻抗）绝对值变化≥0.055 kPa·L-1·s-1；③电抗面积（reactance area，AX）绝对值变化≤-0.390 kPa/L。该研究发现X5-BDR、AX-BDR和IOS-BDR的比例随着慢阻肺病气流受限严重程度的增加而增加。与没有IOS-BDR的参与者相比，IOS-BDR阳性患者有更多的呼吸道症状，更严重的肺气肿和空气潴留，并且在2年随访中肺功能下降更快。提示IOS-BDR在识别慢阻肺病早期病理生理变化中的潜在价值，有助于指导医师进行早期干预。确定慢阻肺病急性加重期的死亡危险因素有助于在临床实践中识别风险较高的患者。一项纳入2013—2024年共38个研究的荟萃分析结果显示［ 17 ］ ，慢阻肺病急性加重期的生物标志物（D-二聚体、NT-proBNP和血浆肌酐/胱抑素C比率等）与短期死亡风险显著相关，合并心血管疾病、胃食管反流病或癌症则显著增加长期死亡风险。未来的研究应探索这些生物标志物的组合预测能力以改进对慢阻肺病急性加重期的理解和治疗。临床中，慢阻肺病患者常被观察到非计划性体重减轻，即没有主动减肥、节食等有目的计划减重，也不包括由治疗引起的体重减轻（如心力衰竭患者利尿治疗后的体重减轻）。一项前瞻性单中心队列创新性地探索了非计划性体重减轻对慢阻肺病患者临床结局的影响［ 18 ］ 。该研究入组了200例门诊慢阻肺病患者，在6个月和1年时分别随访，非计划性体重减轻（3个月内体重减轻5%）发生率为13.4%。非计划性体重减轻患者住院>5 d的风险几乎增加3倍，与较差的生活质量（quality of life，QoL）相关。在低体重（BMI2）患者中发现加重风险升高（OR值为4.94）。因此，临床中，应早期识别非计划性体重减轻，及时开展营养评估和营养支持，以防止较差的临床结局。五、吸入药物治疗
在过去1年中，慢阻肺病吸入药物治疗领域增加了启动时间选择、装置选择、方案调整以及等一系列研究证据。
指南推荐对慢阻肺病急性加重高风险患者使用三联吸入疗法，但尚不清楚启用三联治疗的最佳时机。一项回顾性队列研究纳入了1 599例急性加重患者［ 19 ］ ，其中393例迅速启动（急性加重后30 d内）氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗三联治疗，1 206例延迟启动（急性加重后31~180 d）。分析发现，与延迟启动组相比，中度/重度急性加重后迅速启动治疗与后续30 d再入院减少（OR值为0.58，95%CI：0.36~0.95）和慢阻肺病相关医疗费用降低显著相关，未来急性加重事件也呈现减少趋势，获益至少持续12个月。因此，有必要在临床实践中对相应患者群体在急性加重发生后迅速启动三联吸入治疗。吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）的适用范围和安全性一直是慢阻肺病药物治疗的难题。ICS与慢阻肺病患者肺炎风险增加有关。一项1∶1倾向性评分匹配队列研究［ 20 ］ 通过常规临床实践数据发现，与使用ICS-长效β2受体激动剂（long-actingbeta2-agonist，LABA）相比，使用长效抗胆碱能药物（long-actin muscarinic antagonist，LAMA）-LABA可使首次肺炎住院率降低20%（HR为0.80，95%CI：0.75~0.86），同时首次中度或重度慢阻肺病急性加重率降低8%（HR为0.92，95%CI：0.89~0.96）。这些结果在一系列预先指定的亚组和敏感性分析中都是可靠的，支持慢阻肺病患者首选LAMA-LABA疗法而非ICS-LABA疗法。既往已有多项研究支持对于频繁急性加重或血EOS升高患者需要使用ICS改善预后，对于这些患者如何降低ICS相关风险尤为重要。丹麦的一项大型观察性队列研究纳入慢阻肺病门诊患者［ 21 ］ ，通过Cox比例风险模型调整混杂因素，发现与接受标准颗粒治疗的患者相比，使用超细颗粒ICS给药与慢阻肺病患者肺炎住院风险降低约25%有关。另一项前瞻性研究探索了使用干粉吸入装置的超细颗粒倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵（beclometasone dipropionate/formoterol fumarate/glycopyrronium bromide，BDP/FF/G）在外周气道和中央气道的作用［ 22 ］ 。这项研究纳入接受稳定ICS/LABA（非超细颗粒）方案≥8周的患者，改用氟替卡松/沙美特罗500/50 μg，每天2次（高剂量ICS）、每次1吸，疗程6周（导入期），然后切换为超细颗粒BDP/FF/G（含中等量ICS）。结果显示，转换为超细颗粒BDP/FF/G能够有效改善气道容积、远端气道功能指数，并使健康状况得到显著改善。因此，使用激素药物不良风险较高的慢阻肺病患者选用较低剂量含超细颗粒的ICS制剂似乎是一种安全的选择。六、新型药物的开发
过去1年中，不同阶段的临床试验为寻找新的治疗药物提供了丰富的证据。
恩塞芬汀（ensifentrine）是一种新型的选择性磷酸二酯酶3（phosphodiesterase 3，PDE3）和PDE4双重抑制剂，具有舒张支气管和抗炎的作用。重复的Ⅲ期临床试验（ENHANCE-1和ENHANCE-2）评估了雾化吸入恩塞芬汀在慢阻肺病患者中的疗效［ 23 ］ 。多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照试验在17个国家的250家研究中心进行，入组年龄40~80岁的中重度症状性慢阻肺病患者，两个队列中分别有69%和55%的患者同时接受LAMA或LABA，吸入支气管舒张剂后FEV11平均曲线下面积（ENHANCE-1试验87 ml、ENHANCE-2试验94 ml）。在ENHANCE-1中，与安慰剂相比，恩塞芬汀治疗在第24周显著改善了患者症状和生活质量。同时，恩塞芬汀治疗24周可降低中至重度急性加重的发生率［ENHANCE-1，RR：0.64（0.40~1.00），P=0.050；ENHANCE-2，RR：0.57（0.38~0.87），P=0.009］，延缓至首次急性加重时间［ENHANCE-1，OR：0.62（0.39~0.97），P=0.038；ENHANCE-2，OR：0.58（0.38~0.87），P=0.009］。不良事件发生率与安慰剂组相似。这些结果支持恩塞芬汀在有症状的中度至重度慢阻肺病患者中的有效性和良好的耐受性。因此，恩塞芬汀可能是慢阻肺病患者目前治疗方案的可靠补充。针对2型炎症的靶向生物治疗是近年来的研究热点。度普利尤单抗可阻断2型炎症的关键驱动因子白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）和IL-13的共享受体成分［ 24 ］ 。Ⅲ期BO-REAS试验发现［ 25 ］ ，血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl且用标准三联治疗仍有加重风险的慢阻肺病患者接受度普利尤单抗治疗1年后中至重度急性加重的年发生率显著下降，吸入支气管扩张剂前的FEV2018年，我国学者建立的临床前模型显示，包括P63+祖细胞在内的成人肺固有干/祖细胞具有肺上皮再生的能力［ 26 ］ 。2024年该研究团队开展Ⅰ期临床试验，通过支气管镜刷洗从干预组受试者气道基底层分离出自身P63+祖细胞，培养3~5周，再经支气管镜移植回肺部。结果发现，支气管镜下进行P63+肺祖细胞移植安全，移植后24周患者DLCO改善、6 min步行距离增加［ 27 ］ 。从干预组有应答和无应答的个体中分离祖细胞，进行转录组学分析，结果显示P63的高表达与治疗有效性相关。这提示培养的P63+肺祖细胞移植可能是慢阻肺病的潜在治疗策略。长期大环内酯治疗可减少慢阻肺病急性加重，但缺乏其他抗生素类别的证据。多西环素是英国慢阻肺病患者使用的第2大最常见的长疗程抗生素，英国研究者开展了一项多中心、随机、安慰剂对照试验探索其临床疗效［ 28 ］ 。结果发现，多西环素不能在12个月内明显降低有加重史的中度至极重度慢阻肺病患者的急性加重率，但对严重气流受限患者或血液中嗜酸性粒细胞计数OR值分别为0.36和0.50。该研究为慢阻肺病领域的老药新用提供了初步证据，未来可通过进一步研究确认多西环素对这一亚组患者群体的有效性。七、结语与展望
2023—2024年度慢阻肺病研究在多个关键方向上取得了重要进展。疾病负担的预测模型更新提供了对未来趋势的深刻洞察，而早期疾病状态的识别和理解为早期干预提供了新的视角。发病机制的深入探索和生物标志物的发现为精准医疗和个性化治疗策略的制定奠定了基础。新型药物和治疗方案的临床试验结果，为慢阻肺病患者提供了更多的治疗选择。展望未来，慢阻肺病的研究可继续聚焦于以下几个方面：首先，深入理解慢阻肺病的异质性，识别不同表型的生物标志物，实现更精准地诊断、分型和治疗；其次，探索新的治疗靶点，通过临床研究验证相应药物的有效性、安全性和适用人群，特别是PDE抑制剂、针对2型炎症的生物制剂以及祖细胞/干细胞疗法等；最后，加强慢阻肺病预防和控制措施，降低疾病的总体负担。期待在多方努力下，慢阻肺病的管理和治疗变得更加个性化，实现有效预防疾病的发生发展，更大程度改善患者的生活质量和减少医疗保健成本。
参考文献（略）
来源：呼吸科空间
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