摘要：近日，温州医科大学李校堃院士与瓯江实验室资深PI穆萨教授带领团队青年骨干陈高帜、陈凌峰研究员在国际顶级期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇题为《FGF-based drug discovery: advances an

以下文章来源于药研视角 ，作者医药芒草

近日，温州医科大学李校堃院士与瓯江实验室资深PI穆萨教授带领团队青年骨干陈高帜、陈凌峰研究员在国际顶级期刊《Nature Reviews Drug Discovery》上发表了一篇题为《FGF-based drug discovery: advances and challenges》的综述论文。该论文系统回顾了成纤维细胞生长因子（FGF）家族在药物开发中的最新进展与挑战，重点探讨了内分泌型和旁分泌型FGF在代谢性疾病治疗中的应用前景。文章详细阐述了FGF21、FGF19和FGF23等内分泌型FGF在糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等代谢性疾病中的治疗潜力，并介绍了近年来在FGF21类似物和FGF19非促有丝分裂变体开发中的突破性进展。此外，论文还探讨了旁分泌型FGF（如FGF1、FGF4等）在代谢调控中的新发现，提出了通过调节FGF受体二聚化能力来开发更安全、更有效的FGF药物的新策略。这篇综述为FGF家族的药物开发提供了全面的理论框架和未来研究方向，具有重要的学术和临床意义。

01

INTRODUCTION

前言

纤维细胞生长因子（FGF）家族在人体发育、代谢和组织稳态中发挥着重要作用。FGF家族成员分为分泌型的旁分泌FGF和内分泌FGF。旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，曾被认为在伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病治疗中具有巨大潜力，但由于临床试验中出现的安全性问题，如功能多效性和靶组织非特异性，导致其药物开发受阻。相比之下，内分泌FGF的药物开发在过去15年中取得了显著进展，尤其是FGF19和FGF21，它们在代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）和原发性硬化性胆管炎等疾病治疗中显示出巨大潜力。近年来，研究发现旁分泌FGF也具有类似内分泌FGF的代谢调节活性，这重新激发了人们对开发旁分泌FGF药物的兴趣。此外，FGF受体（FGFR）信号传导特异性的阈值模型的提出，以及FGFR不对称二聚体化的发现，为设计能够调节FGF信号传导的药物提供了新的思路，有望克服旁分泌FGF药物开发中的挑战。

02

FGF family

FGF家族概述

人类FGF家族包含18种结构相关的分泌性多肽，它们在发育、代谢和组织稳态中发挥多种调节作用。根据序列同源性、系统发育和基因组学特征，FGF家族被分为5个经典的旁分泌FGF亚家族（FGF1、FGF4、FGF7、FGF8和FGF9）以及一个内分泌型FGF19亚家族。FGF家族成员的核心同源结构域包含120-130个氨基酸，形成一个经典的12股β-折叠结构域（β1-β12），而内分泌型FGF的β-折叠结构域因β10-β11区域的结构变化而显得不典型。FGF家族成员的N端和C端尾部高度多样化，这些区域在调节不同FGF的生物学活性中起着关键作用。

图片来源：Nature

①HSPGs定义FGF作用模式

肝素硫酸蛋白多糖（HSPGs）在纤维细胞生长因子（FGF）信号传导中起着关键作用，它们不仅调节FGF与受体的结合亲和力，还决定了FGF是通过旁分泌还是内分泌方式发挥作用。HSPGs通过其多糖链与FGF结合，影响FGF的扩散、稳定性和信号传导。

HSPGs的结构与功能：HSPGs的多糖链由重复的二糖单元组成，这些单元经过N-脱乙酰化、硫酸化和6-O硫酸化等修饰。这些修饰增加了HSPGs的负电荷，从而增强了其与FGF的相互作用。HSPGs广泛存在于细胞膜（如syndecans和glypicans）和细胞外基质（如perlecan）中，它们通过与FGF结合，调节FGF的局部浓度和分布。

FGF的旁分泌与内分泌作用：旁分泌FGF具有较高的HSPGs结合亲和力，因此它们主要被局限在分泌细胞周围的细胞外基质中，只能在局部组织内发挥作用。这种局部作用方式使得旁分泌FGF能够高效地调节细胞增殖、分化和血管生成等过程。相比之下，内分泌FGF（如FGF19、FGF21和FGF23）由于其HSPGs结合亲和力较低，能够自由扩散穿过细胞外基质，进入血液循环，进而到达远处的靶器官发挥作用。例如，FGF23由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环作用于肾脏近曲小管，调节磷酸盐的重吸收和维生素D的合成。

HSPGs对FGF信号传导的影响：HSPGs通过与FGF和FGFR相互作用，促进FGFR的二聚化和激活。在旁分泌FGF信号传导中，HSPGs作为核心受体，协助FGF稳定结合FGFR，从而触发信号传导。而在内分泌FGF信号传导中，由于FGF与HSPGs的结合亲和力较弱，需要依赖αklotho或βklotho蛋白作为额外的核心受体来激活FGFR。klotho蛋白通过与FGF和FGFR相互作用，形成稳定的复合物，从而促进FGFR的二聚化和信号传导。

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②HSPG和Klotho核心受体促进FGFR不对称二聚体化

肝素硫酸蛋白多糖（HSPG）和Klotho核心受体在FGF信号传导中发挥关键作用，它们通过协助FGF与FGFR的结合、二聚化和激活，调节FGF的信号传导特异性。以下是这部分内容的详细总结：

1. HSPG和Klotho核心受体的作用机制

HSPG的核心受体功能：HSPG通过其多糖链与FGF结合，增强FGF与FGFR的相互作用，从而促进FGFR的二聚化和激活。HSPG的硫酸化修饰增加了其与FGF的结合亲和力，使得FGF能够在细胞表面稳定存在，进而高效地激活FGFR。

Klotho核心受体的必要性：对于内分泌型FGF（如FGF19、FGF21和FGF23），由于它们与HSPG的结合亲和力较弱，需要依赖Klotho蛋白作为核心受体来增强其与FGFR的结合。Klotho蛋白通过其C末端与FGF结合，同时通过D3结构域与FGFR结合，形成一个稳定的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。

2. 不对称FGFR二聚体化的形成

Klotho和HSPG的协同作用：在内分泌型FGF信号传导中，Klotho核心受体通过其C末端与FGF结合，同时与FGFR的D3结构域结合，形成一个1:1:1的三元复合物（FGF-FGFR-Klotho）。随后，HSPG通过与这个三元复合物中的FGF和FGFR相互作用，招募另一个FGFR分子，形成一个1:2:1:1的不对称四元复合物（FGF-FGFR-Klotho-HSPG）。

不对称二聚体化的分子机制：这种不对称二聚体化模型表明，Klotho核心受体通过补偿HSPG在增强FGF-FGFR结合中的不足，使得FGF能够稳定地结合FGFR并促进其二聚化。这种不对称二聚体化是FGFR激酶激活的必要条件，进而触发下游信号传导。

3. FGFR二聚体化对信号传导的影响

信号传导的启动：FGFR的二聚体化促进了其细胞外结构域的相互作用，进而导致细胞内激酶结构域的不对称A环转磷酸化复合物的形成。这种转磷酸化反应是FGFR激酶激活的必要步骤，随后激活下游的PLCγ、FRS2等信号通路，最终导致细胞内信号的级联反应。

信号传导的多样性：不同的FGF通过诱导不同程度的FGFR二聚体化稳定性，产生不同的信号传导强度和持续时间。这种差异解释了FGF信号传导的多样性和特异性。例如，FGF8b通过形成更稳定的FGFR二聚体，产生比FGF8a更强的MAPK信号，从而在大脑发育中诱导不同的细胞命运。

4. 阈值模型的应用

信号传导的阈值调控：基于阈值模型，FGF信号传导的特异性不仅取决于FGF与FGFR的结合亲和力，还取决于FGFR二聚体化的稳定性和持续时间。通过调节FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。

药物开发的潜力：这种阈值模型为FGF药物的开发提供了理论基础，通过结构生物学和生物化学方法，可以精确调控FGF的受体二聚体化能力，从而实现对FGF信号传导的精细调控。这对于开发治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的药物具有重要意义。

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FGF hormones

FGF激素

FGF激素（包括FGF19、FGF21和FGF23）是一类具有内分泌功能的FGF家族成员，它们在调节胆固醇、胆汁酸、葡萄糖、脂质和矿物质稳态中发挥关键作用。近年来，FGF激素在代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征相关脂肪性肝炎和磷酸盐代谢紊乱）的治疗中显示出巨大潜力。

1. FGF激素的生物学功能

FGF19：FGF19（及其小鼠同源物FGF15）主要由肠道肠细胞在餐后通过法尼酯X受体（FXR，即胆汁酸受体）激活表达。它通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，依赖βklotho和肝素硫酸（HS）调节胆汁酸代谢，抑制胆固醇合成胆汁酸的过程，从而减少胆汁酸池的大小。FGF19还通过抑制cAMP反应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化来调节餐后肝脏的蛋白质和糖原合成，这一过程不依赖胰岛素。此外，FGF19在中枢神经系统（CNS）中也发挥重要作用，通过降低血糖、减少食物摄入和增加能量消耗来改善代谢状况。

FGF21：FGF21是一种由肝脏分泌的激素，主要在应激条件下（如禁食、过量进食、生酮饮食、酒精摄入等）表达增加。它通过调节脂肪组织中的脂蛋白分解和脂肪因子的表达（如增加脂肪细胞中脂联素的表达和分泌），改善肥胖相关的高血糖、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和脂肪肝。FGF21还通过激活AMPK-SIRT1-PGC-1α信号通路，促进脂肪组织中的线粒体氧化磷酸化，增加能量消耗，从而减轻体重。此外，FGF21在心血管保护方面也显示出潜在的治疗价值，能够预防血管钙化和动脉粥样硬化。

FGF23：FGF23主要由骨骼中的成骨细胞和骨细胞分泌，通过血液循环到达肾脏和甲状旁腺，调节磷酸盐和维生素D的稳态。FGF23抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，减少1,25-二羟基维生素D的合成，抑制甲状旁腺激素的产生，并促进钙的重吸收。FGF23的生物活性通过一系列翻译后修饰事件严格调控，包括furin蛋白酶的切割、GalNAc-T3的糖基化和Fam20C激酶的磷酸化。

2. FGF激素的临床应用

FGF19：FGF19的非促有丝分裂变体（如aldafermin）已进入临床试验阶段，显示出对胆汁酸腹泻和代谢综合征相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗潜力。Aldafermin通过抑制CYP7A1减少胆汁酸合成，从而降低胆固醇水平。然而，aldafermin治疗后，患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可能会升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。

FGF21：FGF21的多种类似物（如pegozafermin、efruxifermin等）已进入临床试验阶段，显示出对MASH、严重高甘油三酯血症和肥胖症的治疗潜力。这些类似物通过延长FGF21的半衰期和改善其药代动力学特性，增强了其在体内的稳定性和生物活性。然而，FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。

FGF23：FGF23的中和抗体（如burosumab）已获得FDA批准，用于治疗X连锁低磷血症（XLH）。此外，FGF23信号抑制也被认为是治疗慢性肾脏病（CKD）及其并发症的新策略。

3. FGF激素的药物开发策略

结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF激素进行修饰，以增强其稳定性和生物活性。例如，通过引入突变、截短或融合策略，开发出具有更长半衰期和更低促有丝分裂活性的FGF类似物。

双特异性抗体：开发针对FGFR和Klotho的双特异性抗体，模拟FGF激素的信号传导，从而激活FGFR1c。这些抗体通过稳定FGFR-Klotho复合物，促进受体二聚化和信号传导。

融合蛋白：开发FGF激素与其他蛋白质（如IgG Fc片段、GLP-1等）的融合蛋白，以延长其半衰期并增强其治疗效果。例如，FGF21与GLP-1的融合蛋白显示出对2型糖尿病和肥胖症的协同治疗效果。

总之，FGF激素在代谢性疾病治疗中具有巨大的潜力。通过结构修饰、双特异性抗体和融合蛋白等策略，可以开发出具有更长半衰期、更低促有丝分裂活性和更高治疗效果的FGF类似物。这些药物在临床试验中显示出对多种代谢性疾病的治疗潜力，但仍需进一步研究其安全性和有效性。

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Paracrine FGFs

旁分泌FGF：过去与未来

旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）最初因其在伤口愈合、组织修复和血管生成中的潜力而受到关注，但临床试验中的安全性和多效性问题限制了其应用。然而，近年来，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现重新激发了对它们的兴趣，尤其是它们在调节血糖和脂质代谢中的潜力。

1. 旁分泌FGF的历史和早期应用

早期研究和应用：旁分泌FGF因其强大的促有丝分裂和促血管生成特性，最初被研究用于伤口愈合、烧伤、组织修复和缺血性疾病。FGF1和FGF2在中国被批准用于局部治疗伤口愈合和组织修复。FGF7（palifermin）是唯一一个被FDA批准用于全身给药的旁分泌FGF，用于治疗由放疗或化疗引起的口腔和黏膜上皮损伤。

临床试验的挑战：尽管FGF1和FGF2在局部应用中显示出一定的效果，但全身给药的临床试验因安全性和多效性问题而失败。这些问题包括功能多效性和靶组织非特异性，导致了广泛的副作用，限制了旁分泌FGF在全身治疗中的应用。

2. 旁分泌FGF在代谢调节中的新发现

代谢调节功能：近年来，研究发现旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6、FGF9等）在代谢调节中具有重要作用。特别是FGF1，被发现可以通过调节脂肪组织的重塑和葡萄糖稳态来改善糖尿病。FGF1通过激活FGFR1c信号通路，增加脂肪细胞中的GLUT1和GLUT4表达，从而提高胰岛素敏感性。

中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。

3. 旁分泌FGF的未来潜力

药物开发的新方向：基于旁分泌FGF在代谢调节中的新发现，研究者们开始探索将它们作为治疗代谢性疾病（如2型糖尿病、肥胖症和脂肪性肝炎）的新药物。通过结构生物学和生物化学方法，可以设计出具有特定信号传导特性的FGF变体，从而开发出更安全、更有效的药物。

结构修饰和工程化：通过修饰FGF的结构，如截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，可以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体在保留代谢活性的同时，显著降低了促有丝分裂活性。

靶向给药和组织特异性：开发能够将旁分泌FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递送，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。

4. 挑战和未来方向

功能多效性和靶组织非特异性：尽管通过结构修饰可以降低旁分泌FGF的促有丝分裂活性，但其功能多效性和靶组织非特异性仍然是一个挑战。需要进一步研究FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用，以开发出具有更高组织特异性的FGF变体。

中枢神经系统递药：旁分泌FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。

长期安全性和疗效：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估旁分泌FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。

总之，旁分泌FGF在代谢调节中的新发现为治疗代谢性疾病提供了新的思路。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物。然而，功能多效性和靶组织非特异性仍然是需要解决的关键问题，未来的研究需要进一步探索这些FGF在代谢调节中的具体机制，并开发出更有效的治疗策略。

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05

Challenges and future

挑战与未来方向

尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但将旁分泌FGF和内分泌FGF应用于临床仍面临诸多挑战。未来的研究方向需要聚焦于解决这些挑战，以推动FGF药物的进一步开发和应用。

1. 功能多效性与靶组织非特异性

功能多效性：旁分泌FGF具有多种生物学功能，包括促进细胞增殖、分化、血管生成等。这种功能多效性源于FGF与其受体FGFR的广泛结合以及HSPG核心受体的参与。尽管FGF在代谢调节中表现出显著的潜力，但其促有丝分裂活性可能导致肿瘤发生等副作用。

靶组织非特异性：FGF受体（FGFR）在多种组织中广泛表达，导致FGF药物可能在非靶组织中产生非特异性作用，从而引发副作用。例如，FGF1和FGF2在全身给药时可能引起多种不良反应，限制了它们的临床应用。

2. 药物开发的策略

结构修饰：通过结构生物学方法，对FGF进行修饰，以降低其促有丝分裂活性，同时保留其代谢活性。例如，FGF1ΔNT和FGF1ΔHBS变体通过截短N端尾部或替换肝素硫酸结合位点，显著降低了促有丝分裂活性，同时保留了代谢活性。

靶向递药：开发能够将FGF特异性递送到目标组织的技术，如抗体-药物偶联物或利用生物材料（如微球、脂质体和水凝胶）进行靶向递药，可以减少非特异性副作用，提高治疗效果。

组织特异性：利用Klotho核心受体的组织特异性，开发能够特异性靶向表达Klotho的组织的FGF药物。例如，通过将旁分泌FGF与Klotho的C末端融合，可以将药物特异性递送到表达Klotho的组织。

3. 中枢神经系统递药

血脑屏障的挑战：FGF在中枢神经系统中的作用表明，开发能够穿过血脑屏障的递药系统是一个重要的研究方向。新技术如神经递质衍生的脂质系统、AAV病毒载体和聚焦超声介导的鼻内递药方法，为中枢神经系统递药提供了新的可能性。

中枢神经系统的作用：FGF1和FGF4的中枢给药可以产生持久的降血糖效果，表明旁分泌FGF在中枢神经系统中也具有调节血糖的作用。这种作用可能通过激活下丘脑中的特定神经元来实现，从而调节全身的代谢状态。

4. 长期安全性和疗效

长期给药的挑战：由于代谢性疾病的治疗需要长期给药，因此需要在更大的动物模型和人类中评估FGF的长期安全性和疗效，以确保其在临床应用中的可行性和安全性。

副作用管理：FGF21治疗可能会导致骨质流失，需要进一步研究其对人类骨稳态的影响。此外，FGF19治疗可能会导致胆固醇水平升高，需要联合使用他汀类药物来控制血脂水平。

5. 未来研究方向

结构生物学研究：进一步解析FGF与FGFR、HSPG和Klotho的相互作用结构，为设计具有特定信号传导特性的FGF变体提供理论基础。

信号传导机制研究：深入研究FGF信号传导的分子机制，特别是FGF诱导的FGFR二聚体化和下游信号通路的激活机制。

临床前和临床研究：在更大的动物模型和人类中进行临床前和临床研究，评估FGF药物的长期安全性和疗效。

多学科合作：结合结构生物学、药理学、临床医学和生物材料科学等多学科的研究方法，开发出更安全、更有效的FGF药物。

总之，尽管FGF家族在代谢性疾病治疗中展现出巨大潜力，但功能多效性、靶组织非特异性和血脑屏障等挑战仍需解决。通过结构修饰、靶向递药和组织特异性策略，结合多学科合作，可以开发出具有更高安全性和疗效的FGF药物，为代谢性疾病的治疗提供新的解决方案

展望

在过去的15年中，FGF家族（包括旁分泌FGF和内分泌FGF）在代谢性疾病治疗中的研究取得了显著进展。FGF激素（如FGF21和FGF19）在临床试验中显示出良好的安全性和疗效，尤其是FGF21类似物在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中取得了积极结果。然而，物种特异性差异和FGF信号传导的结构基础仍需深入研究，以开发出更有效的药物。旁分泌FGF（如FGF1、FGF4、FGF6和FGF9）在代谢调节中展现出巨大潜力，但其功能多效性和靶组织非特异性带来了挑战。未来的研究方向包括开发组织特异性靶向策略、利用新型递药系统（如AAV载体和聚焦超声技术）实现中枢神经系统递药，以及通过多学科合作推动FGF药物的临床转化。尽管面临挑战，FGF家族在代谢性疾病治疗中的应用前景依然广阔，需要进一步的临床前和临床研究来验证其安全性和疗效。

参考来源：

来源：营养和医学