摘要：酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性降低了其在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效。相分离形成的应力颗粒对应力反应至关重要，并可能参与治疗耐药性，但它们在HCC中的机制尚不清楚。

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酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性降低了其在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效。相分离形成的应力颗粒对应力反应至关重要，并可能参与治疗耐药性，但它们在HCC中的机制尚不清楚。

2025年6月4日，中国科学技术大学刘连新、王继洲、宋瑞鹏、张树庚、王嘉倍共同通讯在Nature Cancer（IF=23.5）在线发表题为“RIOK1 phase separation restricts PTEN translation via stress granules activating tumor growth in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明非典型丝氨酸/苏氨酸激酶RIOK1在HCC中高度表达，与预后不良有关，并在各种应激条件下被NRF2转录激活。

RIOK1通过将IGF2BP1和G3BP1结合到应激颗粒中进行液-液相分离，从而阻断PTEN信使RNA，减少其翻译。这一过程激活了戊糖磷酸途径，促进了应激缓解和对TKI的细胞保护。进一步表明，小分子抑制剂四酰胺下调RIOK1并增强TKI疗效。RIOK1阳性应力颗粒存在于肝细胞癌患者的donafenib耐药肿瘤中。这些发现揭示了应激颗粒动力学、代谢重编程和HCC进展之间的联系，为提高TKI疗效提供了潜在手段。

肝细胞癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，是癌症相关死亡发病率第三高的疾病。各种靶向疗法与免疫疗法的发展提供了先进的治疗选择，索拉非尼和乐伐替尼等多靶向TKI，以及最近的多纳非尼，被引入作为一线治疗。尽管这些治疗显著提高了患者的总体生存率，但由于固有和/或获得性耐药性，其疗效并不普遍或持久。因此，尚未满足的需求是确定所涉及的具体机制，并利用这些知识开发治疗方法来规避耐药性。

肝肿瘤的微环境涉及不利的条件，包括营养剥夺、低氧压、氧化应激和遗传损伤，这在很大程度上是由肿瘤细胞的高代谢率驱动的，从而推动其无限的自我更新。在这些条件下，肿瘤细胞参与应激适应机制，通过代谢重编程提供有效的保护，以应对环境挑战，并在面对抗肿瘤策略时促进生存。例如，在TKI的耐药机制中，NADPH补充的重新编程已被证明可以减轻其细胞毒性作用。值得注意的是，相分离在关键蛋白质和代谢过程中的作用越来越被认为是驱动肿瘤发生、转移和耐药性的关键因素。

机理模式图（图源自Nature Cancer）

应力颗粒（SG）和其他相关结构是通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜生物分子凝聚物，液-液相分离（LLPS）是由 RNA 结合蛋白（如G3BP1/2和TIA1）与各种RNA（包括信使RNA）之间发生的多价相互作用产生的过程。它们以动态和可逆的方式在时空上受到调节，在维持细胞活力以应对多种压力方面发挥着至关重要的作用。在它们的功能中，翻译过程悬浮在液相中，减少能量消耗并改变新陈代谢，与选择性蛋白质合成一起对特定的应激状态做出反应。值得注意的是，癌症细胞利用不同的SG相关机制来克服环境和治疗损伤，例如，结直肠癌癌症细胞中KRAS的突变激活诱导SG对应激刺激和化疗药物提供细胞保护，而癌症前列腺中的SPOP突变类似地诱导对多西他赛的耐药性。其他癌症相关机制用于拮抗SGs，如HCC细胞中所示，其中SESTRIN2介导的IGF2BP3-HK2 mRNA SGs的拆卸抑制了有氧糖酵解以克服葡萄糖缺乏。然而，对特定SG相关机制及其动态调节的了解，特别是在HCC中，尚不清楚。

在这里，研究人员确定高RIOK1表达与HCC进展和患者预后不良相关，并证明这些现象与其LLPS通过SG形成解决临界水平细胞应激的能力密切相关。RIOK1与IGF2BP1相互作用，促进与G3BP1的复合组装，导致PTEN mRNA在SGs中的隔离。由此产生的翻译阻断上调了戊糖磷酸途径（PPP），从而对TKI的作用提供细胞保护。此外，多种肝肿瘤模型的结果将RIOK1确定为治疗靶点，特别是用于使HCC细胞对TKI敏感。进一步的筛查发现，四酰胺靶向RIOK1，并与TKI协同抑制肿瘤生长，提出了HCC的替代治疗策略。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00984-5#Sec41

来源：临床肝胆病杂志一点号