摘要：在CKD中，肾小管对利尿剂的排泄能力降低，通常与肾小球滤过率（GFR）的下降平行。因此，需要较高的血药浓度使肾小管产生即时的利尿作用，利尿剂的血浆半衰期决定了其给药频度。
王彩丽教授
撰稿|内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 王彩丽
肾脏病患者利尿剂运用
在CKD中，肾小管对利尿剂的排泄能力降低，通常与肾小球滤过率（GFR）的下降平行。因此，需要较高的血药浓度使肾小管产生即时的利尿作用，利尿剂的血浆半衰期决定了其给药频度。
1噻嗪类利尿剂
通过远端小管中的Na+Cl-协同转运蛋白抑制钠和氯的重吸收，只影响肾脏稀释功能，不影响浓缩功能；属“低限”利尿药，超过通常剂量范围，并不增加利尿效果。在CKD 1～3期病人中可产生有效的利尿作用。
2袢利尿剂
可逆地抑制Henle袢管腔粗升支的Na+/K+/2Cl-协同转运蛋白，从而抑制钠、钾和氯离子，降低肾浓缩、稀释功能；代表药物有呋塞米、布美他尼、托拉塞米。利尿作用强大、迅速、短暂，剂量与效应呈线性关系，可用于CKD各期，在CKD 4～5期，呋塞米应从40～80 mg/d开始。
3保钾利尿剂
分为拮抗醛固酮的药物（螺内酯、依普利酮和非奈列酮）和不依赖醛固酮的药物（阿米洛利和氨苯蝶啶）。由于容易发生高钾血症，CKD患者在应用时应慎重，尤其在GFR
4碳酸酐酶抑制剂
相对较弱的利尿剂，包括乙酰唑胺，该酶作用于近端小管中碳酸氢盐、钠和氯化物的重吸收，增加钠和钾向肾小管液的转运，产生碱性尿液。
5不作用于盐重吸收途径的利尿剂
非肽类选择性血管加压素V2受体抑制剂（托伐普坦）：作用于远端肾单位，在增加尿量的同时不增加电解质排泄，药效不受血白蛋白影响，对肾脏有保护作用；
钠/葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）的抑制剂：主要减少近端肾小管对葡萄糖的吸收，导致渗透性利尿，代表药物：卡格列净、达格列净等。
利尿剂抵抗
利尿剂抵抗（DR）没有统一的定义，其核心为使用襻利尿后水钠排泄不满意,影响容量负荷的调控。中国中西结合学会团体标准T/CAIM 008—2021心力衰竭伴DR专家共识：每日静脉应用呋塞米剂量≥80 mg或等同剂量利尿剂，尿量＜0.5～1.0 ml/（kg·h）；或满足标准：①尽管使用了大剂量利尿剂（静脉应用呋塞米≥80 mg/d）仍持续存在淤血；②尿钠量/肾小球滤过钠量＜0.2%；③每天口服呋塞米320 mg，但72 h内尿钠排泄量＜90 mmol。
2019 ESC定义：静脉应用40 mg呋塞米或者双倍口服呋塞米，2 h后尿钠＜50~70 mEq/L，或前6 h尿量＜100~150 ml/h，则可能存在DR。
CKD DR抵抗的原因
①CKD中明显的DR可能与饮食中大量的钠盐摄人有关，24 h尿钠排泄率>100 mmol／d提示饮食钠摄人过量；
②胃肠道淤血和肠壁水肿使患者对利尿剂的吸收减弱，利尿剂达阈值时间延长，利尿剂的血药浓度下降，利尿效应减弱；
③药物的影响：常见非甾体抗炎药可通过抑制环氧化酶而减少肾脏合成前列腺素，减少肾脏的血液灌注；与利尿剂有共同转运通道的药物，如β-内酰胺类、甲氨蝶呤、丙磺舒等，与利尿剂有共同转运通道能导致利尿剂作用减弱；
④药效学及药物代谢动力学的改变；
⑤长期袢利尿剂的使用会使髓袢对钠的重吸收处于长期抑制，高钠的刺激使远曲小管细胞代偿性肥大增生，最终增强其对水钠的重吸收。肾脏灌注压为平均动脉压（MAP）减去中心静脉压（CVP）。因此低MAP或高CVP均会限制肾脏灌注。肾脏灌注减少限制袢利尿剂向近端肾小管液的分泌以及水和钠的肾小球滤过；
⑥神经内分泌系统的激活：交感系统和RAAS长期过度激活，使肾血流减少、促进钠水重吸收，影响利尿效果；而持续大剂量利尿剂的应用又减少了有效循环血容量及肾灌注，反馈性激活神经内分泌系统导致恶性循环；
⑦低钠、低氯、低蛋白血症。
DR的治疗
1更换给药方式及途径
用静脉注射给药途径替换口服给药。
2更换或联合应用不同利尿剂
①托拉塞米和布美他尼具有更可靠的生物利用度（80%~100%；而呋塞米为50%），且在肠道水肿时，比口服呋塞米更有效；布美他尼是三者中最有效的，40 mg呋塞米口服相当于1 mg布美他尼PO/IV或20 mg托拉塞米PO/IV；
②联合使用袢利尿剂与噻嗪类利尿剂可以抑制钠重吸收，拮抗肾远端小管的肥大和功能亢进；
③噻嗪类+氨苯喋啶/螺内酯：增加利尿效果的同时使血钾稳定；
④联合ACEI利尿使血容量减少，RAAS激活，GFR下降，醛固酮升高，远曲小管再吸收增加，联合ACEI可增强利尿效果；
⑤托伐普坦用于常规利尿疗效不佳、高容低钠血症或伴肾功损害的治疗。
3避免使用影响利尿剂效应的药物
在使用利尿剂进行治疗时，注意避免同时使用可能影响利尿剂效应的药物，如β-内酰胺类、甲氨蝶呤、丙磺舒等。
4改善肾脏灌注的药物
在肾脏灌注受损的特定情况下，用于改善器官灌注的药物可以通过增加肾小球滤过率，改善利尿作用：
①在心输出量低的患者中，多巴酚丁胺和米力农等强心剂可以改善肾脏灌注；
②对于因肝硬化等合并症而导致全身血管阻力（SVR）长期低下的患者，提高SVR的疗法（如奥曲肽和米多君）可以改善肾脏灌注。
5重组人B-型脑纳素
重组人B-型脑纳素可排钠利尿、扩张血管、迅速降低心脏前后负荷，以及拮抗RAS、降低全身血管阻力，也具有良好的血流动力学效果和利尿作用。
6其他
①增加药物剂量；
②补充血清白蛋白，提高血浆胶体渗透压，提高利尿作用；
③超滤，对其他治疗策略不适用的患者，超滤是一种替代方案，超滤可改善心脏充盈压力和运动能力，并恢复利尿剂的效应。
来源：健康林