摘要：6月2日，BMS和BioNTech的一笔总额超20亿美元的交易，再次将PD-(L)1/VEGF双抗推向舞台中央。关于这次交易，行业已经有很多讨论，在此之外，笔者也有一些思考，愿和各位同道切磋一二。
6月2日，BMS和BioNTech的一笔总额超20亿美元的交易，再次将PD-(L)1/VEGF双抗推向舞台中央。关于这次交易，行业已经有很多讨论，在此之外，笔者也有一些思考，愿和各位同道切磋一二。
一、PD-(L)1/VEGF双抗为何突然火了？
BMS和BioNTech达成共同开发和商业化协议的项目是一款针对PD-L1和VEGF-A的下一代双特异性候选抗体BNT327，目前正在对迄今为止治疗的1000多名患者进行的多个正在进行的临床试验进行评估，其中包括全球III期试验，如BNT327作为广泛小细胞肺癌（ES-SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗的临床试验。
根据协议条款，BMS将支付15亿美元预付款，并在2028年前支付20亿美元非或有性付款，后续还有高达76亿美元的里程碑款项，总计约111亿美元。
在BMS收购BioNTech的半个多月前，辉瑞与国内三生制药达成合作，将获得三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707在全球（不包括中国大陆）的开发、生产、商业化权利。根据协议，三生制药将获得12.5亿美元首付款，以及最高可达48亿美元的开发、监管批准和销售里程碑付款。同时，辉瑞还将于协议生效日认购三生制药价值1亿美元的普通股股份。
同样的，去年11月，默沙东也以较高的预付款，引进了礼新医药的PD-1/VEGF双抗LM-299，预付款高达5.88亿美元。
PD-(L)1/VEGF双抗为何突然深受MNC青睐？或许与以下因素有关。首先，PD-(L)1单抗药物的单药/联合化疗方案已基本被探索殆尽，疗效提高有限；其次，该赛道早已是一片红海，竞争激烈，MNC业绩承压；最重要的，PD-(L)1单抗近几年几乎都将面临专利悬崖，赛道玩家迫切需要找寻下一个突破口。
在尝试了TIM-3、LAG3、TIGIT等研发热点遭遇折戟后，PD-(L)1/VEGF凭借优异的疗效出圈。2024年9月，康方生物公布了PD-1/VEGF双抗——依沃西单抗与K药（帕博利珠单抗）头对头数据。在这项单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的对比性III期临床研究(HARMONi-2）中，结果显示，依沃西单药相较于K药单药显著延长PFS，mPFS 11.14个月 vs 5.82个月（HR=0.51，95% CI：0.38，0.69；P显著提高了PD-L1阳性NSCLC患者一线治疗的ORR（50.0% vs 38.5%）和DCR（89.9% vs 70.5%）。数据可谓非常优秀。依沃西单抗成为全球首个在III期单药"头对头"临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
依沃西单抗的一鸣惊人，使得PD-(L)1/VEGF双抗有望取代PD-1单抗，成为肿瘤治疗的基石，MNC们自然不会错过。除了BMS/BioNTech、辉瑞/三生、康方/Summmit、默沙东/礼新外，2024年8月，Instil Bio与宜明昂科达成超20亿美元协议，获得后者IMM2510（PD-1/VEGF双抗）全球权益。不止PD-(L1)/VEGF双抗，据公开数据，美国MNC在2024年达成的大型授权交易中，有近1/3是与中国药企达成的。而在这些交易背后，中国药企“卖亏了”的质疑声四起。
二、中国创新药资产被“薅羊毛”了吗？
仍以BMS和BioNTech交易为例，双方交易的核心资产BNT327最初源自中国Biotech普米斯生物。2023年10月，BioNTech以5500万美元首付款、总额不超过10亿美元的交易条件拿下这款产品的全球权益。一年之后，BioNTech以8亿美元+1.5亿美元里程碑款收购普米斯全部股权，将BNT327彻底拿下，并围绕该产品密集开展了多个注册临床。
如今，BMS以潜在交易总额有望达到111亿美元的惊人金额拿下BNT327，前后近十倍的差价，不免让人产生中国创新药资产被贱卖的忧虑。但是仔细看下当中细节，便会发现交易发生的底层逻辑。首先在BNT327被授予BioNTech时，康方生物AK112与K药头对头的数据尚未发布，也就是说，PD-(L)1/VEGF双抗的价值还未被业界认识到。其次，BioNTech将BNT327收入囊中后，开展了至少10项适应症、20项临床试验，全球入组人数过千，是一笔不小的研发投入。而且根据和BMS的协议，“15亿美元首付款+20亿美元无条件里程碑+50:50分摊后续开发和制造成本”条款，未来的不确定性与分摊责任，依然对BioNTech构成不小挑战。
而且对于当时的普米斯来说，由于已三年未融资进账，手里余粮已不多，但项目要推进就要继续烧钱，“找钱”与“活下去”成为普米斯的当务之急，因此“卖身”是普米斯考虑再三后的结果，不仅对投资人等有了交代，也让管线项目后续得以正常推进，所以，站在普米斯的角度，并不存在贱卖一说。
事实上，影响BD交易金额的因素有很多，不同的时机，不同数据的呈现，甚至谈判时不同的负责人出面，都会影响最终结果以及成交金额。而且中国药企虽然在产品研发早期具有优异创造力，但在后期耗资巨大的全球临床开发和商业化环节仍存在一定短板，因此，“卖青苗”或许是中国Biotech发展的必经之路。
那么，如何在BD中谈个好价格？这就要求中国药企在立项之初，就要深度了解靶点的机制、适应症范围、MNC相关布局，以及想好选择何种BD模式等。其次，过硬的临床结果是谈判最重要筹码，管线推进的速度和效率非常关键。最后，谈判时可以聘请具有专业经验和渠道优势的谈判顾问等。
三、谁是下一个潜在买家？
基于真实的科学突破，以及资本对下一个“K药”的渴望， MNC们正将PD-1/VEGF双抗视为下一代广谱免疫肿瘤（IO）疗法的基石。目前，默沙东、辉瑞、BMS均已入局，下一个潜在买家是谁？
与对大热的ADC和GLP-1态度不同，在2024年的四季度财报电话会议上，诺华发言人在谈到PD-(L)1/VEGF双抗药物时表示：“我们确实在关注这个领域。”后在接受Fierce Pharma采访时，诺华负责人表示，“这((PD-(L)1/VEGF)显然是我们会仔细评估并考虑所有选项的领域，同时，除了公司内部在放射性配体疗法方面的研究外，诺华更将这一领域视为一种潜在的对冲手段。”
礼来肿瘤部门总裁在接受Fierce Pharma采访时表示：“PD-(L)1/VEGF双抗是一个相当热门的话题，且到目前为止，PD-(L)1xVEGF类药物的数据 “颇具吸引力”,“另外，我们对药物的来源没有特定偏好；其次，对药物的靶点或构建方式也没有限制。我们唯一关心的是为癌症患者提供真正出色的新疗法”。
可见随着大批PD-(L)1/VEGF双抗数据的公布以及交易的进行，诺华、礼来出手的时机也将趋近成熟。截至目前，全球约14款PD-(L)1/VEGF双抗处在临床阶段，绝大部分为国产创新药。目前神州细胞、君实生物、天士力、荣昌生物、华海药业等在该赛道研发进度也较为靠前，或将成为MNC的下一个BD标的。
不过热闹之下，亦有隐忧。当前，PD-(L)1/VEGF双抗大多数在PFS上展现出了显著优势，但在获批金标准OS上，并未达到理想效果。以康方生物的AK112为例，虽然在PFS上取得了惊艳数据，但在OS上未达统计学显著性差异，风险比HR为0.79，p值仅为0.057，略高于常规的0.05显著性水平阈值。另外，目前大部分已披露的积极数据样本主要集中在亚洲患者，是否能在欧美人群中复制同样的疗效与安全性，仍需全球III期试验的进一步验证。
对于PD-(L)1/VEGF双抗赛道而言，突破PFS尚不足以奠定未来地位，真正的挑战在于它能否站上监管要求日益严苛的审批红线之上。下一步，全球临床数据将成为决定PD-(L)1/VEGF双抗成败的分水岭。
参考来源
1.第一财经《21亿→111亿美元，跨国药企“转手”中国创新药，谁赚了？》
2.Liu, A. Akeso, Summit's ivonescimab delayed progression of certain lung cancers in first global phase 3 readout. Fierce Pharma. 30. 05. 2025.
来源：药渡数据库
