摘要：2025年5月30日，暨南大学许戈阳独立通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“Intestinal L-cell mechanoreception regulates hepatic lipid metabolism throu

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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）由肠道L细胞分泌，对于降低餐后血糖水平和调节肝脏脂质代谢具有重要作用。

2025年5月30日，暨南大学许戈阳独立通讯在Science Advances（IF=11.7）在线发表题为“Intestinal L-cell mechanoreception regulates hepatic lipid metabolism through GLP-1”的研究论文。该研究探讨了调控L细胞中Piezo1对肝脏脂质代谢的影响。

研究发现，在正常饮食和高脂饮食条件下，L细胞特异性敲除Piezo1（IntL-Piezo1−/−）的小鼠均表现出循环GLP-1水平降低、肝脏脂质蓄积增加、β-连环蛋白表达减少，以及脂肪生成相关基因和蛋白（包括SREBP1c、PPARγ、FASN和ACC）表达升高的现象。使用艾塞那肽-4进行治疗可通过刺激β-连环蛋白表达和抑制新生脂肪生成，改善IntL-Piezo1−/−小鼠的脂肪肝症状。肠道珠植入实验显示，在饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中可刺激GLP-1释放并抑制脂质合并，但在IntL-Piezo1−/−小鼠中未见此效应。从IntL-Piezo1−/−小鼠分离的原代肝细胞显示，其脂质蓄积和脂肪酸合成增强与β-连环蛋白表达减少及核转位受损相关。艾塞那肽-4治疗可缓解脂质蓄积，而β-连环蛋白抑制剂硝唑尼特可阻断这一效应。研究表明，L细胞的机械感受功能通过GLP-1对肝脏脂质代谢的调控具有关键作用。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是一种以肝脏过度脂肪蓄积为特征的常见肝脏疾病，其发病率随着肥胖和代谢紊乱的流行而上升。慢性脂肪蓄积可从单纯性脂肪肝（非酒精性脂肪肝）进展为更严重的脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎），并可能进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。目前MASLD的治疗策略主要集中于生活方式干预，包括采用低热量饮食、规律体力活动及减轻体重。此外，部分降糖药物在MASLD治疗中展现出潜力，如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要由肠道L细胞分泌的激素，被认为是治疗MASLD的潜在候选分子。已有研究证实GLP-1具有多种生理特性，包括增强胰岛素分泌、抑制食欲、促进脂肪分化以及抑制肝脏脂肪生成。针对GLP-1及其受体的药物干预已被证明能够延缓肥胖相关肝脂肪变性的进展。因此，调控GLP-1的产生可能为改善肝脏脂质代谢提供有效策略。

IntL-Piezo1−/−小鼠表现出循环GLP-1水平降低和肝脏脂肪变性（图片源自Science Advances）

Piezo1是一种机械敏感离子通道，可响应张力和剪切力等机械刺激。该通道在多种生理过程中起关键作用，包括触觉感知、血压调节以及慢性炎症性疾病的发生发展。Piezo1在肠上皮细胞中表达，可调节肠道蠕动、屏障功能和黏液分泌。作者前期研究发现，肠道L细胞中Piezo1的机械传感特性对调控GLP-1产生和葡萄糖代谢至关重要。

基于此发现，本研究利用L细胞特异性Piezo1基因敲除小鼠（IntL-Piezo1−/−）探讨了肠道Piezo1在调控肝脏脂质代谢中的作用。研究结果显示，无论是低脂饮食还是高脂饮食（HFD）喂养的IntL-Piezo1−/−小鼠，均表现出循环GLP-1水平降低和肝脏脂肪生成增加。更重要的是，作者证实肠道L细胞中的Piezo1通道可通过GLP-1信号通路抑制肝脏脂质合成。这些发现为MASLD的潜在治疗策略提供了新的理论依据。

来源：临床肝胆病杂志