摘要：昨日，Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准其“first-in-class”疗法Journavx（suzetrigine）上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得F

转自：药明康德

昨日，Vertex Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准其“first-in-class”疗法Journavx（suzetrigine）上市，用于治疗成人中度至重度急性疼痛。Vertex公司的新闻稿指出，Journavx是20多年来首个获得FDA批准用于治疗急性疼痛的新机制药物，是疼痛治疗领域的重要里程碑。虽然阿片类药物是治疗疼痛的常用药，但是它们的潜在副作用和上瘾风险促使业界研发人员转向开发非阿片类的止痛药物。近日在Nature Reviews Drug Discovery上发表的文章表示，Journavx的批准有望促进一类全新止痛药物类型的涌现，为患者带来更为多样化的治疗选择。

聚焦钠离子通道

疼痛是一种严重的常见健康问题。仅在美国，每年就有超过8000万人需使用药物治疗中度或重度疼痛，其中接近4000万人使用阿片类药物。阿片类药物虽然在止痛方面有良好的效果，但是伴随着恶心、便秘、呼吸抑制等副作用，并且有上瘾的风险。因此，非阿片类药物是疼痛治疗的重要研发方向。

电压门控钠离子通道（NaV）是介导神经元释放动作电位的重要离子通道。在2004年，NaV1.7首先获得了药物研发人员的关注，因为人类遗传学的研究发现，编码这一通道的SCN9A基因上的功能获得性突变会导致持续疼痛，后续研究发现SCN9A上的失活性突变则会让个体对疼痛不敏感。分子生物学研究显示NaV1.7、1.8、1.9离子通道主要在感知痛觉的神经细胞中表达。这些证据显示，靶向这些靶点可能在外周阻断疼痛信号传导。

然而，针对NaV1.7的开发并不顺利，主要原因是NaV离子通道家族成员的结构具有很高的相似性。而其它NaV离子通道在心血管、呼吸和神经元功能方面具有重要作用。因此，发现以高度选择性靶向特定NaV离子通道亚型的化合物成为药物开发的主要挑战。

Vertex公司选择了NaV1.8离子通道作为突破口。这个离子通道在疼痛中的作用也得到了人类遗传学证据的验证。通过开发一种可在生理相关环境下研究钠离子通道的体外系统，Vertex的研究人员分析伴随离子通道开关的快速构象变化，从而发现新的潜在结合位点。

研究人员把药物的选择性放在首要位置，Vertex的高级研究副总裁Paul Negulescu博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示，“其它人可能觉得10倍到100倍的选择性就够了，我们觉得选择性需要达到1万倍以上才能确保药物不会抑制其它NaV离子通道。”Suzetrigine对NaV1.8离子通道的选择性与其它NaV相比最终达到了3万到4万倍。

提供全新的疼痛治疗选择

在两项3期临床试验中，suzetrigine的止痛效果得到了验证，其中一项研究针对腹壁整形术（abdominoplasty）患者，另一项则针对拇囊炎切除术（bunionectomy）患者。在接受腹部整形手术患者中进行的3期临床试验中，suzetrigine达到试验的主要终点，与安慰剂相比，药物组患者48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）显著降低，SPID48的平均差异为48.4（95% CI：33.6，63.1；P

虽然suzetrigine的止痛效果并没有超越已有的阿片类药物，但是它的获批代表着对靶向NaV1.8离子通道开发镇痛药物这一策略在监管方面的验证。Paul Negulescu博士表示suzetrigine只是这类药物的开端。Vertex公司的新一代NaV1.8抑制剂VX-993已经进入2期临床开发阶段。多家公司也在开发基于抑制NaV离子通道的止痛药物。其中，Latigo Bio公司的LTG-305靶向NaV1.8通道的一个全新位点，它的1期临床试验已经启动。AlgoTherapeutix公司的ATX01是一款NaV1.7、1.8、1.9抑制剂。它被设计为外用药，从而可能避开与全身用药相关的潜在副作用。

拓展疼痛治疗靶点

治疗其它疼痛类型——包括慢性炎症性疼痛和神经病理性疼痛——可能还需要NaV以外的新靶点。美国国家神经疾病与中风研究所（NINDS）前临床疼痛研究办公室主任Michael Oshinsky博士在接受Nature Reviews Drug Discovery采访时表示。

他指出，脊髓和大脑中的疼痛回路通常参与慢性疼痛，而这些回路超出了NaV靶向疗法的作用范围，后者主要作用于外周神经。同时，新近研究表明，在没有组织损伤或感觉神经损伤的情况下，患者仍可能感受到疼痛。这意味着需要一系列不同的靶点和治疗策略。

包括渤健（Biogen）和礼来（Eli Lilly and Company）在内的大型医药公司正在努力满足这些需求。礼来公司针对多个靶点开展了研发项目，其中包括P2X7的小分子抑制剂，以及一种清除生长因子上皮调节蛋白（epiregulin）的抗体。这两种疗法目前均处于治疗慢性疼痛的2期临床试验阶段。

初创公司也在积极投入这一领域。Axonis公司最近成功融资1.15亿美元，用于推进其钾-氯共转运体KCC2的增强剂进入临床试验，目标适应症包括慢性疼痛和其他中枢神经系统疾病。

美国国立卫生研究院（NIH）旗下的“长期终结成瘾”（HEAL）计划也在寻找止痛的新靶点。该计划下的疼痛治疗开发项目专注于加速止痛候选药物的发现和开发，并推进至中后期临床试验。

该计划的候选药物之一是EC5026，一种可溶性环氧化物水解酶（sEH）抑制剂，由EicOsis公司开发。该公司认为，抑制sEH可促进一类减少疼痛和炎症的脂肪酸的持续作用。该公司计划在脊髓损伤引起的神经病理性疼痛中测试该药物。

结语

业界专家表示，靶向NaV1.8离子通道在治疗疼痛方面的成功有望吸引资本关注这一创新靶点。此外，具有创新机制止痛药物的获批也可能激发投资者对针对其它创新靶点的在研止痛药物的关注。期待这些在研止痛疗法在临床试验中展现潜力，早日为疼痛患者带来更多治疗选择。

参考资料：

[1] Vertex Announces FDA Approval of JOURNAVX™ (suzetrigine), a First-in-Class Treatment for Adults With Moderate-to-Severe Acute Pain. Retrieved January 31, 2025, from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-fda-approval-journavxtm-suzetrigine-first-class

[2] Kingwell. (2024). NaV1.8 inhibitor poised to provide opioid-free pain relief. Nature Reviews Drug Discovery, Doi: https://doi.org/10.1038/d41573-024-00203-3

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来源：新浪财经