摘要：聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点！【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过[完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜]模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。
聚焦血液领域临床实战，直击诊疗核心难点！【通例协作】栏目以“真实世界病例”为切入点，精选复杂、疑难、罕见病例，通过[完整诊疗路径还原+多维度专家深度解谜]模式，为临床医生打造沉浸式学习场景。
本期，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院曹欣欣教授深度解析一例罕见的携带MAP2K1E102_I103del突变的朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）患者，通过曲美替尼（trametinib）治疗获得成功，为携带MAP2K1E102_I103del突变的复发难治性LCH患者提供治疗选择。病例回顾
患者基本信息
患者XXX，女，32岁
主诉
左颞部肿物伴头痛5月，尿崩症4月。
现病史
患者2019年7月发现左侧颞部肿物，同时出现左侧颞顶部间断性针扎样疼痛；8月出现烦渴多尿。当地医院查血常规、免疫球蛋白3项、补体2项、ANA、抗ds-DNA、IgG4、免疫固定电泳、生长激素、ACTH、血总皮质醇正常，泌乳素升高。头颅MRI：左侧顶骨板障、左侧颞脑脑膜及颅骨异常信号影，垂体柄、垂体异常改变。垂体MRI：垂体柄增粗，垂体柄、垂体中间部、垂体后叶信号异常。9月11日行颞部肿物活检，术后病理考虑LCH。9月24日查PET/CT：左耳后肿物切除术后改变，局部未见明确肿瘤残留征象；左侧顶骨缺损灶，代谢轻度增高（SUVmax 4.2）。骨髓涂片：增生活跃，未见原始细胞或肿瘤细胞浸润。10月8日于当地医院行1程VP方案化疗：长春瑞滨40mg d1,d8,d15,d22,d29,d36，泼尼松60mg d1-d28,30mg d29-d35,15mg d36-d42。化疗期间头痛缓解，烦渴多饮症状稍改善。11月13日复查头颅MRI：垂体形态较前缩小，左侧顶骨板障、颅骨大致同前。为进一步诊治收入院。患者自发病以来，食欲、食量可，小便如上述，大便正常，体重无明显改变。
既往史、婚育史
2014年2月、2017年7月各行1次剖宫产术，配偶及1子1女体健。
家族史
无特殊。
体格检查
生命体征平稳，左侧耳后及下腹部各见一陈旧性手术瘢痕，心肺腹查体未及异常。双下肢不肿。
入院检查
血常规：白细胞 4.61×10 9/L，血红蛋白105g/L（MCV, 78.3fl，MCHC, 319g/L，MCH, 25pg），血小板 202×10 9/L。
生化：无明显异常。
凝血功能：正常。
内分泌检查：泌乳素 36.7ng/ml（正常范围
胸部高分辨率CT：大致正常。
18F-FDG-PET/CT：左顶骨高代谢灶。
头常规MRI：垂体异常信号。
病理：当地医院病理标本经我院病理医师会诊：（左颞部）朗格罕斯细胞组织细胞增生症；免疫组化：CD1a、S-100、Langerin(+)，CD68(散在+)，Ki-67(约10%)，AE1/AE3、CD20、CD3(-)。
病变部位组织DNA二代测序：MAP2K1: NM_002755.3: c.303_308delGGAGAT: p. E102_I103del VAF 11.9%。
诊断
朗格汉斯细胞组织细胞增生症，骨、垂体受累。
治疗经过
2019年12月24日起行阿糖胞苷100mg/m2皮下注射 d1-d5 共10个疗程。治疗期间病情控制稳定。完成阿糖胞苷单药治疗两个月后，患者再次出现额头肿块。2020年12月复查18F-FDG-PET/CT显示颅骨、脑垂体、下丘脑、外耳道病变进展。病情进展后，患者改用沙利度胺 100mg 每天1次、环磷酰胺300mg/m2d1,d8,d15、地塞米松40mg d1,d8,d15,d22进行治疗，用药6个月后18F-FDG-PET/CT显示代谢完全缓解。患者继续该方案12个月，随后使用沙利度胺单药维持治疗12个月。2023年10月，患者再次出现右额肿块，再次行18F-FDG-PET/CT检查，显示颅骨、下颌骨、左肱骨、双侧多根肋骨、骨盆、双侧股骨、垂体柄、下丘脑及右颈部、上纵隔、左腋窝多发淋巴结进展（图1a、c、e、g）。在与患者和家属详细讨论后，2023年10月开始使用曲美替尼2mg每日1次的经验性治疗。口服曲美替尼3个月后，右额肿块基本消失。患者在治疗期间出现轻度皮疹，根据CTCAE5.0分级为1级。曲美替尼治疗12个月后进行的18F-FDG-PET/CT检查显示，大多数病变SUV摄取显著减低，残余的右腋窝摄取可能反映了持续的LCH活性，或者更可能是炎症反应（图1b、d、f、h）。由于经济原因，患者自2024年10月起未继续服用曲美替尼。为防止停药后早期复发，改为来那度胺25mg每日1次，d1-d21治疗。患者自发病以来口服醋酸去氨加压素片0.1mg，每日2次，尿崩症症状得到稳定控制。截至2025年3月20日末次随访，患者临床症状完全缓解。头部MRI未见新的前额肿块或病变。
图 1：治疗前（a）和治疗后（b）使用全身 18F- FDG-PET/CT的结果。治疗前（c）和治疗后（d）右额部肿块的变化。治疗前（e）和治疗后（f）双侧股骨的变化。治疗前（g）和治疗后（h）骨盆的变化。
在图 1b 中，右侧腋窝残留的摄取可能反映了 LCH 活动的持续存在，但更有可能是炎症反应。在图 1c 中，外周骨骼代谢活性增强（SUVmax 8.6），与肿瘤相关；而中央低代谢区（SUVmax 0.5）为出血/囊性改变。
治疗心得
曹欣欣教授：朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的最佳治疗方法目前尚不清楚。推荐用于成年多系统受累LCH患者的传统治疗方案包括甲氨蝶呤联合阿糖胞苷、阿糖胞苷单药治疗和克拉屈滨。对于难治性LCH患者，推荐靶向治疗和沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松方案（TCD）。曲美替尼（trametinib）是一种RAF/MEK异源二聚体破断剂，通过与MEK的界面结合来破坏RAF/MEK的结合和RAF对MEK的磷酸化作用。MAP2K1突变分为三种类型：RAF依赖（D67N、P124L/S、L177V）、RAF调节（F53_Q58del、F53L、Q56P、K57E/N、C121S、L177M、E203K）和RAF独立（I98_I103del、I99_K104del、E102_I103del、I103_K104del）。理论上，MAP2K1E102_I103del是一种不依赖RAF的突变，对变构MEK抑制剂不敏感。本例患者对包括阿糖胞苷和TCD在内的所有其他治疗方案均有耐药性。考虑到该患者携带MAP2K1E102_I103del突变，我们尝试用曲美替尼治疗，并使大多数病变SUV的摄取显著降低。我们中心的一项研究发现，携带MAP2K1突变的成年LCH患者中最常见的类型是MAP2K1E102_I103del(56.3%, 18/32)。对于传统治疗后复发难治的携带MAP2K1E102_I103del的LCH患者，曲美替尼值得尝试。专家简介
曹欣欣 教授
国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任（廊坊院区）
主任医师 博士生导师
中华医学会血液学分会罕见病学组委员
第十一届中华医学会血液学分会青年委员
中国医师协会组织细胞疾病委员会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会理事
CACA血液肿瘤整合康复委员会常委
中国健促会浆细胞学会常委
作为课题负责人承担包括国自然面上等多项国家级、省部级课题发表SCI文章70余篇
参考文献：
Lang M., Chang L. and Cao X.-x. (2025), Langerhans Cell Histiocytosis With MAP2K1E102_I103del Mutation Successfully Treated With Trametinib. eJHaem, 6: e70067. https://doi.org/10.1002/jha2.70067
审核：曹欣欣教授
排版：Ethan
执行：Cole
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来源：灵科超声波
