华东理工大学陈宜峰，重磅Science子刊！

摘要：吲哚（Indoles）是杂芳香族化合物中最稳定的、合成用途最广泛的一类。然而，平面吲哚环的立体选择性转化为具有多个立体中心的三维（3D）吲哚骨架仍然是有机合成中的一个长期挑战。基于此，华东理工大学陈宜峰教授和天津大学黄跟平教授（共同通讯作者）等人报道了通过钯（

成果简介

吲哚（Indoles）是杂芳香族化合物中最稳定的、合成用途最广泛的一类。然而，平面吲哚环的立体选择性转化为具有多个立体中心的三维（3D）吲哚骨架仍然是有机合成中的一个长期挑战。基于此，华东理工大学陈宜峰教授和天津大学黄跟平教授（共同通讯作者）等人报道了通过钯（Pd）催化的三组分交叉偶联反应，描述了简单吲哚的分子间催化不对称脱芳反应。在配体交换策略下，通过使用容易获得的重氮盐和芳香硼酸作为芳基化试剂，该方法能够有效地构建2, 3-二芳基化吲哚。

机理研究表明，手性BiOx配体对芳基钯中间体在吲哚C=C双键上的高度立体选择性迁移插入具有完全的非对映选择性和区域选择性，而非手性富马酸配体促进了还原消除步骤，密度泛函理论（DFT）计算证实了这一点。此外，该方法扩展到苯并呋喃的脱芳二芳化，提供具有高立体控制的手性2, 3-二氢苯并呋喃衍生物。

图1.吲哚官能化示意图

相关工作以《Palladium-catalyzed intermolecular asymmetric dearomatizative arylation of indoles and benzofurans》为题发表在2025年5月30日的《Science Advances》上。

陈宜峰，华东理工大学化学与分子工程学院教授。2007年本科毕业于苏州大学，导师：邹建平教授；2012年在中国科学院上海有机化学研究所取得博士学位，导师：刘元红研究员，随后留校担任研究助理。2013—2017年先后在美国麻省理工学院（导师:Stephen L. Buchwald教授）、美国耶鲁大学（导师：Timothy R.Newhouse教授）从事博士后研究。2017年加入华东理工大学担任教授。

研究方向为有机合成化学（过渡金属催化合成方法学）：1）不对称催化：设计新型手性配体，聚焦多层次手性中心精准构筑；2）羰基化反应：发展温和条件下丰产过渡金属催化的羰基化反应；3）分子编辑：开发新方法、新技术实现非张力环状分子骨架重组。

图文解读

首先，作者以2.5 mol% [Pd(allyl)Cl]₂为催化剂，10 mol% (S)-iPr-BiOx为手性配体，16 mol%富马酸二甲酯（DMFU）和1.0 equiv Ag₂CO₃为添加剂，在20 ℃的叔戊醇中，以4-MeC₆H₄B(OH)₂（2a）和4-MeOC₆H₄N₂BF₄（3a）为偶联剂，优化N保护的吲哚底物（1）。N-Boc-保护的吲哚（1a）以57%的产率和85: 15的对映体比（er）产生顺式2, 3-二芳化产物4a，证实了在吲哚的C-2位置有区域选择性迁移插入，形成C-3-取代的苯基钯中间体。氨基甲酸酯（1b和1c）对N-保护基团没有明显的改善作用，而N-Bz-吲哚（1d）显著提高了反应性，产率达到91%，比为91.5: 8.5。进一步优化3, 5-二（三氟甲基）苯甲酰基团（1g）的收率为77%，转化率为94.5: 5.5，优于其他取代基（Ac, Ts, P(O)tBu₂或Me基团）。在最优化条件下，即[Pd(allyl)Cl]₂（2.5 mol %），(S)-iPr-BiOx（10 mol%），DMFU（16 mol%），Ag₂CO₃（2.0 mol%），H₂O（2.0 mol%)，叔戊醇（0.2 M），20 °C降低硼酸化学量（2.0 mol%），以80%的分离收率和95.5: 4.5 er作为区域选择性和非对映选择性提供4g。

图2.反应条件筛选

图3.偶合成分的底物范围

图4.吲哚的底物范围

图5.苯并呋喃的底物范围

通过密度泛函理论（DFT）计算，作者深入研究了反应机理和对映体选择性的来源。选择实验用N保护的吲哚1g、芳基硼酸2a和芳基重氮离子3a′作为模型底物。从3a′-Pd配合物IM1开始，通过N2挤出过渡态TS1进行C-N氧化加成，相对IM1只需要2.7 kcal/mol的能垒。接着，1g的C=C双键与Pd中心配位形成更稳定的中间体IM3，中间体IM3通过过渡态TS2发生迁移插入，产生中间体IM4。然后，与2a-AgCO₃的转化通过过渡态TS3进行，形成B(OH)₂-AgCO₃和中间产物IM5。催化循环由C-C还原消除完成，这是整个反应的速率决定步骤。最后，得到的中间体IM7、(S)-iPr-BiOx和3a'之间的配体交换产生最终产物4g，并再生中间体IM1。