肺癌疑难病例：脑膜转移治疗、术后复发干预与ALK融合短期耐药

摘要：在肿瘤治疗领域，多学科诊疗（MDT）模式已成为攻克复杂疑难病例的“金标准”。肺癌的治疗尤其需要多学科协作——从影像的精准判读、病理的明确诊断，再到内科、外科、放疗的综合决策，每一步都关乎患者的生存质量和长期预后。

整理：淡然清欢、年去岁来、雨过天晴

审核：张蕻梅、钱哲、鹰版

在肿瘤治疗领域，多学科诊疗（MDT）模式已成为攻克复杂疑难病例的“金标准”。肺癌的治疗尤其需要多学科协作——从影像的精准判读、病理的明确诊断，再到内科、外科、放疗的综合决策，每一步都关乎患者的生存质量和长期预后。

5月15日，“肺常守护，MDT云端护航行动”第二期如约而至，来自首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科、胸外科、病理科、影像科、放疗科的多位权威专家，继续通过真实复杂病例的深入解读，为患者答疑解惑、提供专业指导。在这篇科普文章中，小编精心梳理了直播的全程精华，无论你是面对疾病困惑的患者，还是想深入了解治疗规划的家属，都能从这些浓缩的专家观点中获取到科学、专业且极具参考价值的建议。

主持人

钱哲 教授北京胸科医院肿瘤中心

讨论专家：

病例一：靶向耐药后脑膜转移的治疗策略优化

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患者诉求：

1、是否可以考虑把目前奥希替尼的用药方案换回伏美替尼的用药方案，以减轻身体耐受度？

2、2025.3.31日出现严重不良反应后，可能的原因？预防措施？

3、目前存在腿、膝盖、脚踝位置的疼痛情况，是否有改善措施？

4、患者年轻，治疗意愿强烈。目前脑膜转移影响日常行动。目前是否有比较好的临床入组的机会？

张同梅教授

患者8月份出现头痛时，在外院进行了脑脊髓增强核磁检查，报告显示未见明确脑转移病灶。但较为遗憾的是，当时未进行腰穿检查。在这种情况下，从脑膜转移的诊断角度来看，若影像学未发现颅内占位性病变，确实存在诊断难度。那么从影像技术层面，是否有其他辅助方法能够帮助早期识别脑膜转移？

吕岩教授

从影像学角度而言，临床常用的头部检查手段主要为CT和磁共振（MRI）。但CT对脑膜病变的显示能力有限，通常仅在病变进展至后期、表现较为明显时才能观察到；而MRI的分辨率更高，对早期脑膜病变的敏感性更强。我们主要通过观察脑膜是否存在强化现象，或脑膜是否出现毛糙等改变来判断。即便有时观察不够清晰，也可通过是否存在脑积水等继发改变辅助判断，但早期通常不会出现脑积水，因此重点仍在于增强扫描中寻找脑膜强化病灶。

图像显示，上方T1平扫与下方T1增强图像均未显示明显病灶。由于目前提供的层面过少，左侧枕叶的异常信号更可能是置泵产生的伪影（下方伪影更为显著）。值得注意的是，患者脑室较初诊时已有增宽表现。尽管患者以头痛（疑为脑膜转移相关症状）为主诉，且该症状可能影响其活动，但如需准确定位脑膜病变位置，建议提供电子版序列图像进行逐层分析，当前仅有的两层图像除置泵伪影及脑室增宽外，暂未发现其他特征。

田翠孟教授

仔细梳理了该患者的病史，目前明确存在脑膜转移问题。从治疗角度而言，脑放疗对颅内转移病灶的疗效更为确切。若患者同时存在颅内转移与脑膜转移，建议在肿瘤内科与放疗科的综合评估下，考虑实施全脑放疗。尤其当颅内病灶引发临床症状，或在复查中显示病灶进展时，全脑放疗在控制颅内病灶的同时，对脑膜转移灶也能产生一定治疗作用。

关于患者生活质量的考量，在通过核磁充分评估病情的基础上，可在全脑放疗过程中同步实施海马保护技术。该技术能在保障肿瘤治疗效果的前提下，有效保护患者的认知功能，显著降低全脑放疗的远期不良反应。因此，全脑放疗联合海马保护是兼顾疗效与生活质量的优选方案。

董宇杰教授

临床中常对脑脊液进行细胞学检查。目前采用非妇科液基TCT技术，通过浓缩脑脊液中的细胞，可有效提高肿瘤细胞的检出阳性率。从病理诊断角度来看，该患者病理报告显示“细胞学检查找到高度可疑肿瘤细胞”。由于正常脑脊液中几乎不含上皮源性细胞，因此一旦检出高度可疑肿瘤细胞，基本可判定为肿瘤细胞。这一诊断标准相比脑转移的影像学诊断更为直接，而影像学在脑转移诊断中往往需更谨慎的评估。

韩毅教授

作为外科医生，我谈谈个人看法。若患者初诊时无转移或存在寡转移，外科尚有干预机会，即便在控制原发灶与转移灶后仍有手术可能。但该患者初诊即呈现多发且严重的脑转移与脑膜转移，胸外科已无介入空间。

吕岩教授

结合患者补充的脑部核磁报告，仅从现有序列观察，小脑及大脑脑膜均存在异常。沿脑沟走形的高信号区域提示病变可能，但因核磁需多参数评估，当前序列仍显不足，若能结合强化扫描则更利于判断。

张同梅教授

从影像学角度，鉴于脑脊液已检出高度可疑肿瘤细胞（董宇杰教授已明确该结果基本可判定为转移），且NGS基因检测显示突变与原发肿瘤一致，结合临床症状，脑膜转移诊断成立。对于这位年轻患者，后续治疗策略是核心问题。其30余岁的年龄提示脏器功能可能良好，但脑膜转移或已影响PS评分。此外，患者鞘内注射曾出现过一次不良反应，但后续注射未再发生，目前尚无明确手段可预测不良反应并提前预防。从治疗选择来看，申办方发起的临床研究多将脑膜转移患者排除在外，建议关注研究者发起的针对脑膜转移的I期临床研究，评估入组可能性。

林根教授

结合病例资料，可明确患者为脑膜转移，其诊断依据充分，包括影像学检查、基因检测结果及脑脊液细胞学检查等，无需质疑。当前需重点解决几方面问题：

患者存在脑室扩张但脑积水未因脑室腹腔分流术明显改善，需排查分流管是否堵塞，因该手术主要并发症为堵塞或感染，若堵塞需及时处理以改善神经系统症状，避免功能不可逆损伤；

患者出现腰腿痛，鉴于脑膜转移可能累及脊髓膜，建议完善全脑全脊髓磁共振检查明确疼痛是否由此引起；

关于曾出现的严重不良反应，需鉴别是脑膜转移引发的症状性癫痫（可通过终身服用抗癫痫药物控制），还是腰穿后化疗药物局部聚集导致的神经根刺激，可结合病情及脑脊液检查判断。患者多次使用三代靶向药物加量治疗无效且未发现明确耐药机制，需及时停用并转向化疗联合抗血管生成药物或ADC药物等全身治疗方案，尤其患者年轻、全身状况尚可，避免延误治疗。局部治疗方面，需联系医生确认分流管是否通畅，若培美曲塞鞘注疗效不佳可调整剂量或更换药物，建议患者补充近期检查资料以便制定更精准策略。

病例二：早期肺癌术后复发的靶向耐药干预策略

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患者诉求：

1、后续治疗方案如何选择？

2、可以用芦康沙妥珠单抗吗？

3、如果用了对后期治疗有没有影响？

吕岩教授

目前提供的图像较少，关于颈部淋巴结，从描述及B超报告来看，淋巴结多呈长形，如0.9×0.5cm，且淋巴门结构清晰，短径不大。从影像学判断逻辑而言，此类形态通常不倾向于转移，但也不排除例外情况，建议对锁骨上或颈部淋巴结进行穿刺病理检查以明确性质。此外，回顾病史，患者首次发现右侧心膈角区及右侧胸膜结节、心膈角区淋巴结肿大时，病灶体积不大，经治疗后有所缩小，提示治疗有效，转移可能性较高。而此次检查发现心膈角区出现圆形肿大淋巴结，长短径比值小，结合既往影像变化及治疗反应，考虑转移可能性较大。

董宇杰教授

患者首次手术时分期较早，组织学形态偏向良好，呈现腺泡贴壁型且无胸膜侵犯，基因检测为常见的EGFR 19缺失，接受TKI治疗时间较长，目前面临疑似病情进展的问题。鉴于此，有必要通过组织活检来查看是否存在相关耐药突变，且患者血标中NSE升高，需留意是否发生耐药相关的组织学变化，例如小细胞转化等情况，因此需确定活检部位并进行基因检测。患者治疗过程中有多个病情稳定阶段，像首次服用靶向药后病变缩小、症状消失且胸水消退，此时若追加放疗，或许能有效阻止耐药出现后肿瘤的复发与转移。

田翠孟教授

患者初诊为一期早期肺腺癌，伴有EGFR 19缺失，后续因肿瘤标志物CA125升高、出现肺结节及胸膜结节等情况，考虑病情进展。使用三代靶向药阿美替尼后，从影像学评估来看整体有所缓解。关于在缓解期何时加入放疗，主要取决于病灶的缓解程度：若服用靶向药后所有病灶均缓解，可能暂时无需放疗；若在持续使用同一种靶向药的稳定期，出现局部进展（如当前右侧心膈角部位的淋巴结肿大进展），则可在全身治疗基础上联合局部放疗，以实现更好的局部控制效果。

张同梅教授

患者术后出现胸膜转移淋巴结问题，结合阿美替尼治疗后的影像动态变化，建议在治疗过程中若出现新的病情变化、考虑药物失效时，需再次进行活检。对于驱动基因阳性患者，通过再次活检进行基因检测以明确耐药机制，对后续治疗具有重要意义。目前患者存在淋巴结肿大及病情变化，可对锁骨上淋巴结及心膈角旁结节进行活检，胸科医院介入诊疗科可完成该操作。再次活检一方面有助于判断是否仍有靶向治疗的选择，目前有许多相关临床研究正在进行；另一方面可排查是否发生肿瘤类型转化，如小细胞转化、肉瘤转化、鳞癌转化等。针对患者提问的阿美替尼耐药后能否使用SKB264，该药物是针对TROP2的ADC药物，在国内已获得耐药后的适应症，若患者经济条件允许且评估无用药禁忌症可考虑使用。但从内科全程管理角度出发，更建议患者在考虑药物耐药后先进行活检及全面评估，再启动后续治疗。

林根教授

即便为早期Ⅰ期肺癌，术后仍有20%左右人群会在五年内出现转移复发。患者服用阿美替尼前期治疗有效，目前明确出现耐药，同意各位专家意见，首先需进行活检以明确耐药原因，从而针对性处理。由于三代药耐药后处理方案较多，建议患者保持信心。针对卢康沙妥珠单抗，其在中国开展的单臂研究纳入了EGFR突变患者，显示出一定效果，患者可考虑使用，但该研究目前仍为单臂研究。此外，还有诸多疗效明确的标准治疗方案，如依沃西单抗联合化疗的疗效优于常规化疗等。希望患者能咨询医生，接受针对性的后续治疗。

病例三：ALK合并TP53/MET患者的短期耐药解析

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患者诉求：

1、颅内进展，是否加脑部放疗，是否需要手术干预？

2、是否需要加抗血管药物？

3、靶向药是否需要调整？

4、是否继续抗骨转移药物治疗？

吕岩教授

第三位患者的影像资料较前两位更为完善。其主要病情为右下肺病灶伴全身多发转移（含骨转移），经治疗后部分全身病灶缓解，部分仍有进展，与头颅核磁所示病灶变化的时间节点大致吻合。当前头颅核磁显示，右顶叶存在典型转移灶，病灶体积较前增大，红圈标记区域可见病灶周围水肿，其余脑部区域因未提供影像资料，暂无法评估。

重点需关注第四腰椎转移灶，影像显示该病灶为软组织团块并突入椎管，可能引发严重神经症状。患者术后出现少许漏尿，考虑与术后时间较短、局部组织水肿或轻微压迫相关，预计随术后恢复可能逐渐改善。此外，资料提及第五腰椎存在异常，但从现有图像看未见明显病变，而第二腰椎似有异常改变，其余部位未见特殊。

董宇杰教授

该患者为晚期肺腺癌，幸运的是存在ALK融合基因突变，但整体病程约一年的治疗效果欠佳。其首次基因检测显示存在ALK突变，同时伴随TP53和MYC拷贝数扩增，推测治疗效果不佳与这两个伴随基因相关，因为MYC基因常是靶向治疗研发中耐药基因的表现。第二次对椎管组织进行活检时，结果显示出现了ALK靶向治疗的耐药改变，即MET基因扩增，ALK靶向治疗效果大幅下降，于是加用了与MET相关的靶向药物赛沃替尼。该患者在整个疾病进展过程中，较为快速地进行了组织学再次活检，检测到相关耐药基因并相应调整了药物，其余情况暂无特殊。

田翠孟教授

针对患者目前的颅内进展情况，鉴于其颅内病灶曾有缓解现又进展，且当前病灶达7毫米，可考虑加入颅内治疗。像针对转移灶的局部单次大剂量立体定向放疗、伽马刀治疗等都是可行选择，这类精准放疗对单发颅内病灶较为适宜。此外，患者腰四椎体存在软组织突入椎管的问题，且多个胸椎、腰椎也有病变，若对这些部位进行局部巩固性放疗，不仅能起到止疼效果，还能有效控制局部癌细胞。患者计划于5月份开始进行胸腰椎局部巩固性放疗，从目前情况来看，这一安排是合理的。

韩毅教授

患者已出现多发转移，需先评估其预期寿命。若预期寿命较短，则不建议进行外科手术治疗。但存在例外情况，当出现可能导致瘫痪、严重影响生活质量或大幅缩短预期生存的突发状况时，如脊椎或腰椎发生骨折、压缩性骨折等，就需要骨科医生介入手术，具体包括骨水泥填充、钢钉固定以及腰椎重建等操作。若不存在此类情况，仍不建议采取手术治疗。

张同梅教授

该患者是临床中较为常见的伴有ALK融合驱动基因改变的病例。尽管提供的信息相对全面，但MET扩增的具体倍数未明确，且初诊时存在PD-L1高表达（约50%阳性）。通常ALK阳性患者使用二代药物一线治疗的无进展生存期较长，但此患者整体治疗时间较短便出现疾病进展，提示其存在异质性，PD-L1表达可能是影响因素之一，也可能有其他因素。

关于脑转移瘤的处理，从核磁影像看转移瘤体积不大，不建议手术。鉴于病灶有增大趋势，可考虑局部精准放疗，如伽马刀或立体定向放疗，避免全脑放疗。骨转移已影响大小便功能，结合腰椎软组织突入椎管的情况，建议同步进行骨头的局部放疗。

针对是否加用抗血管药物，ALK与EGFR驱动基因在分子生物学上差异显著，ALK领域联合抗血管一线治疗的临床研究较少，仅有阿来替尼联合贝伐珠单抗的单臂研究（入组30余例），疗效因随访时间不足尚不明确。且多数ALK患者单药治疗效果良好，故不建议常规加用抗血管药物。若患者不愿启动全身治疗，仅想尝试口服药物，可考虑自费的安罗替尼，但缺乏大样本研究支持。从标准治疗角度，不推荐此类方案。

靶向药物调整方面，若骨与脑的局部治疗后，肺内及其他病灶保持稳定，当前双药治疗（ALK 靶向药联合MET靶向药）仍有效，建议维持现有方案以最大化疗效，避免过早消耗后续治疗选择。需注意一代ALK抑制剂克唑替尼覆盖MET靶点，有研究及个案报道显示，克唑替尼联合二代或三代ALK药物可能对类似本例的MET扩增患者有效。

抗骨转移治疗方面，地舒单抗或双磷酸盐类药物可预防骨相关事件，且新型骨调节剂能调节局部肿瘤微环境，建议继续定期给药（如地舒单抗每月皮下注射一次）。

若后续药物进展，应参照首个病例的处理原则，停用靶向药物，启动全身抗肿瘤治疗，包括化疗、新型ADC类药物等其他疗法。

林根教授

从临床数据来看，ALK融合突变靶向治疗对多数患者疗效显著。例如二代 ALK 药物中位无进展生存期普遍达30个月以上，三代洛拉替尼更可达60个月，这是基于大规模人群研究的结论。但具体到个体患者可能存在差异，如该患者从2024年4月至2025年5月期间，使用二代ALK药物后快速耐药，更换洛拉替尼后亦出现耐药，加用赛沃替尼后颅内病灶仍未控制，依据疗效评价标准已属疾病进展。

结合病理科检查结果，患者存在MYC基因扩增及Tp53突变。研究表明，MCY扩增患者不仅可能发生小细胞肺癌转化，且对ALK靶向药物敏感性通常较低，这可能是该患者疗效不佳的重要原因。此外，也不排除存在尚未明确的其他耐药机制。基于上述情况，建议调整治疗策略，可尝试停用靶向药物，转为化疗联合免疫治疗，以清除耐药肿瘤细胞。后续仍有重启靶向治疗的可能，此类治疗策略转换在临床中具有一定合理性。

关于局部治疗决策，患者目前转移病灶广泛，脑部局部干预确有必要。相较于手术治疗，立体定向放疗或全脑放疗创伤更小，更适合全身转移患者。手术治疗不仅创伤大，且在广泛转移背景下，术后短期内脑内新发转移灶的处理更为棘手。

针对骨转移治疗，目前临床对双磷酸盐类药物及地舒单抗的使用周期尚未形成共识。个人建议可短期应用，如连续使用6个周期后暂停，既可降低下颌骨坏死等罕见但严重并发症的风险，也能实现对骨转移的有效控制。

所以，当前治疗方案的调整是患者需优先考虑的关键核心问题，而局部治疗方式选择及骨保护治疗策略可在此基础上综合制定。

结束语

直播最后，林根教授表示，后续每月都将面向全网患者征集真实病例，希望借此让所有肿瘤患者了解多学科诊疗（MDT）的重要性。正如此前各位医生所讲，MDT是肿瘤患者规范且基本的诊疗措施与原则，众多肿瘤领域医生聚在一起，就是为了让患者获得最佳治疗，既能减少患者消耗、节省费用，又能提升疗效。但由于收集到的患者资料存在差异，线上意见不能完全替代真实诊疗，但仍希望这些建议能为患者提供有价值的参考，正是患者的鼓励与支持，才让医生的工作更具温度与成就感，实现了医患之间的双向奔赴。

首都医科大学附属北京胸科医院

患者门诊申请肿瘤多学科诊疗(MDT)流程

服务对象

自愿申请或门诊出诊医生认为有必要行肿瘤多学科诊疗的患者。

服务时间

每周三下午15时至16时

依据当日肿瘤MDT排班医生级别收费

服务要求

由当日肿瘤MDT主席给予患者及家属诊疗结论。

具体执行流程

患者于当日上午肿瘤门诊就诊（各级别均可，建议挂肿瘤科普通号即可）

由出诊医师审核患者携带资料是否完整，是否可供MDT专家进行讨论研判。资料不完整者予以告知患者待资料完善后再行就诊。