摘要：注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童常见的一种神经发育障碍，患儿常表现为注意力不集中、多动和冲动等症状。ADHD药物治疗虽然能有效缓解症状，但长期使用时会面临一些问题，比如耐药性。接下来，让我们用通俗易懂的方式，为ADHD患儿家长介绍一下关于药物长期使用耐药性的

注意缺陷多动障碍（ADHD）是儿童常见的一种神经发育障碍，患儿常表现为注意力不集中、多动和冲动等症状。ADHD药物治疗虽然能有效缓解症状，但长期使用时会面临一些问题，比如耐药性。接下来，让我们用通俗易懂的方式，为ADHD患儿家长介绍一下关于药物长期使用耐药性的问题。

一、什么是药物耐药性

耐药性，就是说原本有效的药物，用了一段时间后，效果变差了，为了维持同样的疗效，可能就得增加剂量。就好比说，一件你本来感觉很暖和的毛衣，穿久了以后，就觉得没那么暖和了，可能就需要加多一件才能达到原本的温暖程度。ADHD药物耐药性就和这个有点类似，主要原因是身体内部的神经递质系统发生了改变。

二、药物耐药性的神经生物学机制

1、多巴胺转运体（DAT）上调 ：多巴胺是一种对大脑功能很重要的神经递质，它能帮助我们在学习和工作时保持注意力集中。ADHD药物中，像哌甲酯这样的兴奋剂，会增加大脑中的多巴胺水平。但长期使用后，身体就会做出反应，让多巴胺转运体增加，好像大脑里多了很多 “搬运工”，把多巴胺快速运走，导致突触间隙的多巴胺减少，影响药物效果。就好比在一个房间里原本有几个清洁工清理垃圾，后来垃圾变多了，就又调来了更多清洁工，使得垃圾还没等堆积起来就被清理掉，药物就像往房间里送垃圾的人，发现垃圾总是很快消失，药效就变差了。有研究发现，长期用哌甲酯后，纹状体 DAT 密度会升高，这个现象在动物和人类研究中都有发现，而且即便停药后好几年，这种改变可能还存在。

ADHD药物长期使用诱导多巴胺转运体上调

2、去甲肾上腺素转运体（NET）脱敏 ：非兴奋剂药物，比如托莫西汀，主要是通过作用于去甲肾上腺素系统来起效的。长期用这类药后，NET 的亲和力会下降，就像原本很亲密的两个朋友，相处久了以后变得不再那么亲密。这就导致药物和 NET 的结合能力变弱，没办法很好地激活 α2 受体，影响药物对 ADHD 症状的控制。

3、表观遗传修饰：身体内部的一些遗传物质，比如组蛋白，会对基因的表达产生影响。ADHD 药物长期使用后，可能会引起组蛋白乙酰化等改变，影响多巴胺受体基因的表达，比如让多巴胺受体（DRD2）的表达减少，这就使得大脑对多巴胺的反应变得迟钝，药物的疗效大打折扣。

三、临床证据：耐药性的发生率与时间动态

（一）耐药性发生率

兴奋剂（哌甲酯）：大约有 25%-38% 的患儿在用药 1-3 年后会出现耐药性。也就是说，如果 100 个孩子长期用哌甲酯治疗 ADHD，大概 25-38 个孩子在 1-3 年后会感到药物效果变差，需要增加剂量来维持原来的效果。

非兴奋剂（托莫西汀）：大概有 18%-22% 的患儿在用药 2 年以上后会出现耐药性。相比之下，非兴奋剂的耐药性发生率相对低一些，但时间会更晚一点出现。

长效安非他命：长期使用长效安非他命治疗 ADHD 的患儿中，30%-35% 的孩子在用药 5 年以上后会出现耐药性。

（二）时间动态特征

剂量递增曲线：医生在对患儿进行随访时发现，大约 60% 的剂量调整会发生在用药的前 3 年。而且，对于哌甲酯来说，平均每年剂量可能会增加 1.3mg/kg 左右。这说明，在用药的头几年，医生会根据孩子的实际情况，比较频繁地调整剂量来确保药物效果。

平台期现象：当孩子用药 4 年以上时，仍然有 12% 的患儿还需要继续增加药物剂量。

四、耐药性的风险因素

1、生物学标志物

血清 BDNF 水平：BDNF 就像大脑里的 “养料”，对神经细胞的生长和发育很重要。研究发现，ADHD 药物耐药性出现时，患儿血清中的 BDNF 水平会下降 40%-45%。而且，它预测耐药性的准确率（AUC）能达到 0.82，这说明血清 BDNF 水平可以作为一个比较可靠的指标，帮助医生判断孩子可能有没有出现耐药性。

纹状体 DAT 结合率 ：这个指标和前面说到的 DAT 上调有关。如果纹状体 DAT 结合率上升 25%-30%，那么耐药性的发生概率会大大增加。它的预测价值（AUC）高达 0.91，是判断耐药性的一个非常重要的标志物。

皮质醇觉醒反应：皮质醇是一种和压力、身体机能有关的激素。当孩子对 ADHD 药物耐药时，皮质醇的觉醒反应会变得比较迟钝，下降幅度达到 50% 左右。这个指标作为预警耐药性的参考，AUC 为 0.76。

2、临床高危特征

基因多态性 ：如果孩子携带 SLC6A3 rs28386840 突变基因，那么他们出现 ADHD 药物耐药性的风险会增加 3.1 倍。这就如同说，有些孩子出生时就带着一个比较容易对药物 “产生抵抗” 的基因。

共病自闭谱系：如果孩子同时患有自闭症谱系障碍，那么他们对 ADHD 药物的耐药率会从普通 ADHD 患者的 28% 提高到 45%。这说明，患有多种疾病的孩子，身体对药物的反应会更复杂，出现耐药性的概率也更高。

青少年期用药：12-16 岁开始用 ADHD 药物的孩子，和成年后开始用药的人相比，耐药风险会高 1.8 倍。可能是因为青少年时期，孩子的大脑还在发育阶段，对药物的代谢、反应和适应过程和成年人有所不同。

五、耐药性与不良反应的交互影响

药物耐药性和不良反应之间有一种 “恶性循环” 的关系。随着药物耐药性的出现，为了维持治疗效果，就需要增加药物剂量，而剂量增加后，又会带来更多的不良反应，比如：

1、心血管风险：研究发现，孩子长期使用 ADHD 药物，每累积用药 1 年，高血压的风险就会上升 8%。

2、生长抑制：对于儿童来说，使用 ADHD 药物 5 年以上，可能会导致身高 Z 值下降 0.4-0.7。这可能让孩子的身高增长受到一定的影响。

3、精神副：如果孩子服用的大剂量兴奋剂超过 1mg/kg/d，出现幻觉等精神副作用的风险会增加 2.3 倍。

这些不良反应又会让孩子的依从性变差，也就是孩子可能不想继续吃药，使得药物疗效进一步下降。

六、给家长的建议

1、认识耐药性客观存在：要知道，ADHD 药物长期使用出现耐药性是一个比较普遍的现象，大概有三分之一的孩子会出现这种情况，这主要是因为药物对大脑神经递质系统产生了一些影响。

2、个体化监测：建议在孩子开始治疗时，可以和医生一起了解孩子的 DAT 基因型等信息，之后每年定期评估一下血清 BDNF 水平、DAT 结合率等指标，尤其是在孩子用药的前 3 年，要特别关注剂量是不是有陡增的情况，及时和医生沟通。

3、风险管理：如果孩子已经用药 5 年以上，建议定期进行心电监护，以防止心血管不良反应。对于青少年期开始用药的孩子，每 6 个月做一次骨龄评估，监测身体的生长发育情况。

未来，科学家们也在研究针对 DAT 上游调控等新方法，有望破解耐药性难题。希望这些介绍能让您对 ADHD 药物长期使用的耐药性问题有更深入的了解，也欢迎大家在评论区分享经验和想法。

来源：春雨健康生活