CAR-T疗法的突破与局限

摘要：从Herceptin（曲妥珠单抗）引领靶向治疗时代，到免疫检查点抑制剂开启肿瘤免疫新纪元，抗体工程技术不断演进，为创新疗法提供了坚实基础。在此技术积淀之上，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞治疗）作为将抗体识别机制与T细胞杀伤功能融合的突破性成果，正成为肿瘤治

文王建新医药经济报

从Herceptin（曲妥珠单抗）引领靶向治疗时代，到免疫检查点抑制剂开启肿瘤免疫新纪元，抗体工程技术不断演进，为创新疗法提供了坚实基础。在此技术积淀之上，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞治疗）作为将抗体识别机制与T细胞杀伤功能融合的突破性成果，正成为肿瘤治疗领域的研究热点与临床焦点（详见表1）。

肿瘤免疫治疗新纪元开始的标志是免疫检查点抑制剂的成功上市。而免疫检查点抑制性抗体的研发则建立在以往30余年抗体药物研发基础上。

Herceptin作为全球第一个获批用于治疗HER2阳性乳腺癌的靶向抗体药物，标志着抗体治疗在实体瘤领域的重大突破，其研发道路充满挑战：最初，它代表的全新治疗概念受到质疑，其前体鼠源性抗体muMAb 4D5在人体内半衰期较短，且易引发免疫反应，限制其临床应用。为克服这一问题，研究人员对其进行了人源化处理，成功延长半衰期并降低免疫原性，Herceptin问世。经过约十年的研究和临床试验，Herceptin于1998年获得FDA批准，成为HER2靶向治疗的先驱。

Herceptin的成功不仅提供了一个抗肿瘤药物，也开创了一个以抗体为基本结构的新型生物药领域。此后，抗体工程技术不断演进，推动了多种治疗策略的出现。事实上，抗体作为一种多功能大分子结构，在免疫检查点抑制剂获得巨大成功后，继续在新药研发发挥着基石作用。而今，随着抗体工程技术延伸至细胞治疗领域，CAR-T疗法成为新星。

虽然CAR-T被归类为细胞疗法，但其核心机制依赖于靶点特异性抗体。与传统抗体疗法相比，CAR-T不再依赖抗体的Fc区域吸引杀伤性T细胞，而是直接将抗体与杀伤性T细胞连接。如此一来，一旦抗体识别肿瘤细胞，T细胞就可以立即发挥杀伤作用。

对免疫功能较低的肿瘤患者而言，其疗效更强。因此，有人形象地将CAR-T比作“带着GPS的T细胞”，也有人将其比作“携带重磅武器（T细胞）的导弹”，这两种比喻均反映了CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的独特优势。

实际上，和传统单克隆抗体相比，CAR-T在肿瘤细胞的杀伤作用上更为直接和高效。单抗首先通过直接受体阻断作用降低对肿瘤细胞的刺激，其次通过如ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）、CDC（补体依赖的细胞毒性作用）等多种免疫激活机制，调动患者自身免疫细胞对肿瘤细胞进行攻击。然而肿瘤患者的这些自身免疫机制往往存在一定缺陷，导致抗体引导的免疫杀伤效果欠佳。

在这种情况下，CAR-T绕过一系列的抗体免疫激活通道，直接通过附载的T细胞对肿瘤细胞发起进攻，提高抗体作用。类似的产品还有CAR-NK细胞疗法，其将抗体连接在NK（自然杀伤）细胞上，通过NK细胞达到杀伤肿瘤细胞的作用。

和传统抗体药物不同，CAR-T疗法高度依赖患者自身的T细胞，这些T细胞具有个体差异性的人类白细胞抗原（HLA）系统，也造就CAR-T高度个性化的特质。此类疗法的治疗流程通常包括从患者体内采集T细胞，经过体外放大后植入经过基因改造的抗体复合物，从而形成针对具体患者的CAR-T。

这一流程耗时较长，需要数周，且成本高昂。目前国内CAR-T治疗的费用一般在100万~200万元，主要用于覆盖细胞采集、体外培养、质量控制、高端实验室设备、人工操作和专利技术等方面的支出。此外，这类治疗费用目前尚未纳入医保报销。

为了解决CAR-T个性化制备带来的挑战，不少公司都在研发“通用型CAR-T（UCAR-T）”（详见表2）。UCAR-T的关键在于敲除T细胞表面强烈个性化的TCR（T细胞受体）和HLA分子，避免引发移植物抗宿主病（GvHD）和宿主对移植物的排斥反应。通过这种方式，改造后的T细胞不再携带可被宿主免疫系统识别的“外源性”标志，从而在患者体内发挥类似自体CAR-T的治疗作用。

尽管UCAR-T具有通用性和预制型的优势，但当前的一些临床研究表明，其疗效可能低于自体CAR-T。这主要是因为基因改造后的T细胞在患者体内的持久性较差，且仍可能引发免疫排斥反应，导致副作用增加。很显然，在基因改造细胞治疗这方面，还有很多问题急需解决。

与具有高度个体特异性的杀伤性T细胞相比，人体其实具有“通用型”免疫杀伤细胞，即自然杀伤（NK）细胞。尽管NK细胞并不属于广义上的T细胞，但它们在免疫系统中扮演着关键角色。

和CD4+以及CD8+T细胞不同的是，NK细胞通过下调“自我识别”分子（如MHC I类分子）而失去了强烈的“个性”，可以在不同患者体内发挥杀伤性作用而不会引起强烈的宿主排斥作用。从表3来看，很多用于制备CAR-NK的细胞可以直接从脐带血中取得。前文介绍的采用“敲除”T细胞的HLA和TCR分子制备UCAR-T的方法，实际上是在模拟NK细胞的“通用性”特征。

需要指出的是，NK细胞由于其本身的抗肿瘤性和通用性，很早就被作为单独的抗肿瘤细胞免疫治疗加以研究。尤其是源自非霍奇金淋巴瘤患者的IL-2依赖性NK细胞系的NK-92细胞株，该细胞具有在体外无限分裂的特性，适合大规模生产。经过辐照处理消除体内分裂能力后，NK-92可直接用于肿瘤治疗。目前，全球有数家企业在积极研发基于NK-92的产品。