摘要：随着人口老龄化加剧，高血压与认知障碍的关联日益成为医学研究焦点。研究表明，降压治疗能够降低痴呆发生风险，但最佳血压控制区间及药物选择仍需循证支持。此外，数字疗法等新兴手段在认知障碍的预防与康复中具有一定潜力。临床实践中，应重视早期血压管理与多维度干预，以延缓认

作者：牟建军 西安交通大学第一附属医院

随着人口老龄化加剧，高血压与认知障碍的关联日益成为医学研究焦点。研究表明，降压治疗能够降低痴呆发生风险，但最佳血压控制区间及药物选择仍需循证支持。此外，数字疗法等新兴手段在认知障碍的预防与康复中具有一定潜力。临床实践中，应重视早期血压管理与多维度干预，以延缓认知功能衰退。

专家简介

牟建军 教授

西安交通大学第一附属医院

二级教授，主任医师，博士学位，博士生导师

现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院副院长

中华预防医学会心血管病专业委员会副主委

中国卒中学会高血压预防与控制专业委员会副主委

中国医疗保健国际交流促进会高血压分会副主委

中华心血管病学会高血压学组委员

中国病理生理学会心血管专业委员会委员

中国医师协会高血压专业委员会常委

国际心脏研究会中国分会委员,

美国心脏病学会Fellow（FACC）

欧洲心血管病学会Fellow（FESC）

陕西省心血管病学会副主任委员

西安市心血管病学会主任委员

中华高血压杂志常务编委

中国循环杂志编委

美国《高血压杂志》中文版编委

主要研究方向：盐敏感高血压发病机制研究；高血压临床与基础研究；心血管疾病易患因素识别与防治研究。先后主持国家自然科学基金7项，负责多项国家“863”“973”、科技部重大专项和重大国际合作项目。发表SCI学术论文100余篇，包括Lancet，J American society nephrology，Hypertension，eClinicalMedicine等。获国家科技进步奖2项，获陕西省自然科学一等奖。

认知障碍概述

2022年2月发表在《柳叶刀-公共卫生》上的最新全球痴呆数据，2019年全球痴呆症患者估计达到了5740万人，到2050年，这一数字预计增加至1亿5280万[1]。我国同样面临认知障碍患者数量多、疾病负担重的挑战。中国60岁及以上人群中有15.5%有轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI），另有6%人群患有痴呆症[2]。换言之，目前我国60岁及以上人群认知障碍患者人数已超过5300万。仅以阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）为例，预计到2050年，用于治疗AD的总费用将达到4.9万亿。

在认知障碍中，血管性认知损害（Vascular Cognitive Impairment，VCI）与心血管疾病关联甚密。VCI是指涉及至少一个认知域受损，涵盖了从轻度VCI到血管性痴呆（Vascular Dementia，VD）的发展过程。这些受损表现为感知觉、记忆力、定向力、注意力、逻辑推理、执行功能、语言功能、情感和社会认知等认知领域中的一个或多个方面的障碍。VCI和心血管疾病具有相同的可调节危险因素，如高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常、缺乏运动等，并且二者之间存在恶性循环的相互促进关系：心血管疾病可增加认知功能障碍发生风险，使患者从轻度VCI发展至VD，同时认知障碍还会进一步降低心血管疾病患者的自我管理能力，使其更容易受到心血管疾病的负面影响。

高血压是痴呆的重要危险因素

有研究者对痴呆病例的危险因素进行分析，结果显示有40%的病例可归因于12种可控的危险因素，而高血压在这些因素中位列第二。以新西兰人群为研究对象的研究还发现，高血压是45~65岁人群发生痴呆的主要危险因素之一。《柳叶刀-公共卫生》提出，与血压正常者相比，高血压患者罹患痴呆和MCI的风险分别增加86%和62%[1]。一项基于韩国国家健康保险服务数据库的研究发现，收缩压每升高10 mmHg，不同年龄段高血压患者痴呆风险增加存在区别。其中40~59岁人群痴呆风险增加21%，60~69岁人群痴呆风险增加11%，且收缩压升高程度越高，风险增加越高[3]。发表于JAMA的研究比较了中年和老年时期不同血压水平人群出现痴呆的风险，结果显示中年时期高血压和老年时期低血压的人群痴呆发病率最高，达4.26/100人每年，其次是中年和老年时期血压均高的人群，发病率为2.83/100人每年。中年时期血压正常而老年时期低血压的人群痴呆发病率为2.07/100人每年，而中年时期血压正常而老年时期高血压的人群发病率为1.99/100人每年。相比之下，中年和老年时期血压均正常的人群痴呆发病率最低，仅为1.31/100人每年[4]。提示那些中年时期罹患高血压，而老年或更高龄老年人出现低血压的患者其痴呆发病风险最高，值得关注。

高血压作为心血管疾病的危险因素，其作用是长期的，导致靶器官损伤是一个慢性过程，血压越高、持续时间越长，损害越重。累积血压暴露是血压水平与持续时间的乘积，与传统的单次诊室血压或家庭血压相比，能更准确评价相当长的一段时间血压变化和波动，对靶器官的影响有较大意义。CARDIA研究为一项青年队列研究，1985~1986年间入选美国4个研究中心18~30岁的5115例年轻人，分别在第2、5、7、10、15、20、25、30年进行随访。至第30年，191例研究对象完成了认知功能评估。血压累积暴露：从基线到随访30年血压测量曲线的曲线下面积（mmHg×年）。认知功能评估分为执行、记忆、注意力和整体认知四个维度。结果，较高的累积收缩压暴露与较低认知表现（执行、记忆、整体维度）相关，较高的累积舒张压暴露与较低的记忆维度表现相关[5]。这一结果提示，长期、持续控制血压，降低累积血压暴露总体水平能够更有效降低高血压造成的靶器官损伤和心血管风险，包括认知功能损害。

高血压与认知功能损害的机制

长期的血压升高可能导致脑部血管结构的变化，包括血管内膜增厚、动脉粥状硬化斑块形成导致的管腔狭窄和血流阻力增加，进而导致重要的脑功能区域灌注不足。同时，高血压还会引发血管壁中的胶原蛋白和弹性蛋白的碎裂，以及玻璃样物质沉积和微血管坏死，这些都可能成为导致局部微出血的因素。脑血流和微血管密度降低可能导致额叶前皮质、前扣带回皮质血流明显减少，皮质运动区和海马的血流也有所下降，进而影响到注意力、执行功能、心理活动和信息处理速度[6]。动物实验证实，高血压导致静态自调节血压-血流曲线右移，当血压骤降时造成脑灌注不足，影响大脑功能损伤。临床上一些老年高血压患者脑血流调节能力减低，而过度降压可能因低血压而进一步加剧脑部血流灌注不足，认知功能恶化。此外，高血压患者血管内皮功能受损、氧化应激，ROS产生增多，NO产生减少以及炎性细胞因子增多等因素均可造成脑细胞损伤，影响认知功能[7]。

近期，研究者首次采用磁共振成像、孟德尔随机化研究相结合的方法，确定高血压对大脑的具体损害以及与痴呆症之间的关系。发现高血压可以影响包括壳核在内的9个脑白质区域的变化。这些区域变化包括脑体积和大脑皮层表面积的减少，大脑不同部分之间连接的变化等，从而导致认知功能下降[8]。提示高血压可能正是通过影响这些区域来损伤认知功能，包括记忆丧失、思维能力下降和痴呆症等。

与此同时，高血压患者脑部动脉血管紧张素1型受体（Angiotensin II Receptor Type 1，AT1R）活化，它可以进一步激活管周巨噬细胞，引发炎症反应，增加炎性细胞因子的分泌，提高活性氧的产生，而降低一氧化氮的生成，最终可能导致神经元坏死。另外，高血压患者可能出现动态血压节律改变，如24小时血压节律呈现“非杓型血压”，这与认知功能损害也存在相关性[9]。

此外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS）和原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism，PA）等继发性高血压也可增加认知障碍发生的风险。除造成长期夜间血压波动导致脑血管相应的损害外，OSAS还导致间歇性的低氧血症而损伤大脑细胞，特别是影响大脑的记忆和认知区域。此外，频繁的夜间觉醒破坏了正常的睡眠结构，影响大脑的修复和记忆巩固过程。PA除造成长期的血压升高外，还可造成低钾等电解质紊乱，以及增高的醛固酮水平可能导致血管炎症和氧化应激，均可损害大脑健康。对于上述继发性高血压，积极纠正病因并进行相应的药物或机械治疗，对于改善脑部供氧，减缓认知功能障碍进展具有重要作用。

降压治疗可预防或降低痴呆风险

早在20世纪80年代，以欧洲人为研究对象的Syst-Eur临床试验就已经证实，与安慰剂相比，降压药物治疗可预防痴呆，降低55%的痴呆风险[10]。2022年一项纳入了5项大型随机对照研究的荟萃分析探究了降压治疗是否可降低痴呆发病率。结果显示：和安慰剂组相比，降压治疗组总体痴呆发病风险下降了13%，且这种获益在男性和女性群体以及不同血压水平的人群中均可观察到。降压治疗虽可能降低痴呆的发生风险，但目前尚不清楚将血压控制在什么水平时痴呆风险最低。在SPRINT-MIND研究中，高血压患者被随机分为强化降压组（目标收缩压≤120 mmHg）和标准降压组（目标收缩压≤140 mmHg），主要终点为可能的痴呆发生，次要终点为MCI和MCI、痴呆的复合结局。中位随访5.11年后发现，强化降压组发生痴呆的风险比（Hazard Ratio，HR）为0.83（95%CI：0.67~1.04），无统计学意义。但是，强化降压组显著降低了MCI的风险（HR: 0.81，95%CI：0.69~0.95），以及MCI或痴呆的复合风险（HR: 0.85，95%CI：0.74~0.97）[11]。而在另一项基于SPRINT-MIND的二次分析中，研究团队发现将收缩压控制在110~140 mmHg范围内有利于预防痴呆。且收缩压控制在110~140 mmHg的时间越久，痴呆的发生风险越低[12]。未来需要更充分的循证医学研究证明减少痴呆发生的更合适血压区间。

在明确降压治疗获益后，研究者进一步探究了不同种类降压药物对降低痴呆风险的作用。根据降压药物对血管紧张素2型受体（Angiotensin II Receptor Type 2，AT2R）和血管紧张素4型受体（Angiotensin II Receptor Type 4，AT4R）的影响分为三类：AT2R/AT4R刺激性药物，ARB、二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）、噻嗪类利尿剂；AT2R/AT4R抑制性药物，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻断剂、非二氢吡啶类CCB以及其他类[13,14]。

来自中山大学的研究者对403名基线时患高血压的MCI人群进行研究，评估了ARB、ACEI和其他种类降压药对MCI的影响，结果显示：与ACEI和其他种类降压药相比，ARB组患者进展为痴呆的风险更低[15]。此外，基于SPRINT研究的二次数据分析显示：在标准降压组，服用ARB的受试者终点（MCI和可能性痴呆）发生率降低39%[16]。但在强化降压组，服用ARB与ACEI组受试者终点事件无统计学差异。但该研究也指出：与使用AT2R和AT4R抑制性药物的患者相比，使用刺激性药物的患者新发认知损害的发病率较低。还有研究者基于荷兰preDIVA研究进行数据分析，该研究纳入近2000名接受药物治疗的高血压患者，平均随访10.4年。结果显示AT2R和AT4R刺激药物可减少痴呆发病，但随着用药时间延长，上述作用可能减退。

以药物是否跨越血脑屏障将降压药物分为：跨越血脑屏障药物（包括卡托普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、群多普利替米沙坦）和不跨越血脑屏障药物（包括贝那普利、依那普利、莫尔普利、喹那普利、奥美沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦）两大类降压药。一项荟萃分析评估了这两类药物在降低VCI风险上的差异，结果显示：服用跨越血脑屏障RAAS抑制剂的老年患者在长达3年随访中表现出更好的记忆力，但注意力较差[17]。然而，也有研究显示出不一样的结果，2020年发表在Lancet Neurology上的一项meta分析，总共纳入了31 090例患者，结果虽然显示接受降压治疗可以降低总体痴呆风险，但其获益在ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂中差异无统计学意义[18]。总体来讲，患者确定可因降压治疗获益，但具体使用何种药物获益更大并无定论。

除降压药物外，近年来数字疗法在改善认知功能方面的潜力引起了人们的关注，相关探索和实践也在积极开展。有RCT荟萃分析显示认知训练对MCI患者整体认知功能改善有效。数字疗法作为创新型治疗方法在未来高血压认知障碍的预防、治疗、康复中将会扮演越来越重要的角色。

参考文献

[1]Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019[J]. Lancet Public Health, 2022, 7 (2): e105-e125.

[2]Jia L, Du Y, Chu L, et al. Prevalence, risk factors, and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China: a cross-sectional study[J]. Lancet Public Health, 2020, 5 (12): e661-e671.

[3]Lee CJ, Lee JY, Han K, et al. Blood Pressure Levels and Risks of Dementia: a Nationwide Study of 4.5 Million People[J]. Hypertension, 2022, 79 (1): 218-229.

[4]Walker KA, Sharrett AR, Wu A, et al. Association of Midlife to Late-Life Blood Pressure Patterns With Incident Dementia[J]. Jama, 2019, 322 (6): 535-545.

[5]Mahinrad S, Kurian S, Garner CR, et al. Cumulative Blood Pressure Exposure During Young Adulthood and Mobility and Cognitive Function in Midlife[J]. Circulation, 2020, 141 (9): 712-724.

[6]Moonen JE, Sabayan B, Sigurdsson S, et al. Contributions of Cerebral Blood Flow to Associations Between Blood Pressure Levels and Cognition: The Age, Gene/Environment Susceptibility-Reykjavik Study[J]. Hypertension, 2021, 77 (6): 2075-2083.

[7]Santisteban MM, Iadecola C, Carnevale D. Hypertension, Neurovascular Dysfunction, and Cognitive Impairment[J]. Hypertension, 2023, 80 (1): 22-34.
[8]Siedlinski M, Carnevale L, Xu XG, et al. Genetic analyses identify brain structures related to cognitive impairment associated with elevated blood pressure[J]. European Heart Journal, 2023: 12.
[9]Yano Y, Griswold M, Wang W, et al. Long-Term Blood Pressure Level and Variability From Midlife to Later Life and Subsequent Cognitive Change: The ARIC Neurocognitive Study[J]. J Am Heart Assoc, 2018, 7 (15): e009578.
[10]Peters R, Xu Y, Fitzgerald O, et al. Blood pressure lowering and prevention of dementia: an individual patient data meta-analysis[J]. European Heart Journal, 2022, 43 (48): 4980-4990.
[11]Williamson JD, Pajewski NM, Auchus AP, et al. Effect of intensive vs standard blood pressure control on probable dementia: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2019, 321 (6): 553-561.
[12]Li S, Jiang C, Wang Y, et al. Systolic Blood Pressure Time in Target Range and Cognitive Outcomes: Insights From the SPRINT MIND Trial[J]. Hypertension, 2023.
[13]Marcum ZA, Cohen JB, Zhang C, et al. Association of Antihypertensives That Stimulate vs Inhibit Types 2 and 4 Angiotensin II Receptors With Cognitive Impairment[J]. JAMA Netw Open, 2022, 5 (1): e2145319.
[14]Schroevers JL, Eggink E, Hoevenaar-Blom MP, et al. Antihypertensive medication classes and the risk of dementia over a decade of follow-up[J]. Journal of Hypertension, 2023, 41 (2): 262-270.
[15]Deng Z, Jiang J, Wang J, et al. Angiotensin Receptor Blockers Are Associated With a Lower Risk of Progression From Mild Cognitive Impairment to Dementia[J]. Hypertension, 2022, 79 (10): 2159-2169.
[16]Cohen JB, Marcum ZA, Zhang C, et al. Risk of Mild Cognitive Impairment or Probable Dementia in New Users of Angiotensin II Receptor Blockers and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: A Secondary Analysis of Data From the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT)[J]. JAMA Netw Open, 2022, 5 (7): e2220680.
[17]Ho JK, Moriarty F, Manly JJ, et al. Blood-Brain Barrier Crossing Renin-Angiotensin Drugs and Cognition in the Elderly: A Meta-Analysis[J]. Hypertension, 2021, 78 (3): 629-643.

[18]Ding J, Davis-Plourde KL, Sedaghat S, et al. Antihypertensive medications and risk for incident dementia and Alzheimer's disease: a meta-analysis of individual participant data from prospective cohort studies[J]. The Lancet Neurology, 2020, 19 (1): 61-70.

来源：国际循环一点号