摘要：我们总在说“一胖毁所有”，减肥似乎成了现代人的“必修课”。但你有没有想过，在某些特殊情况下，比如当身体不幸遭遇癌症时，体重的“胖”与“瘦”可能蕴含着截然不同的意义？
我们总在说“一胖毁所有”，减肥似乎成了现代人的“必修课”。但你有没有想过，在某些特殊情况下，比如当身体不幸遭遇癌症时，体重的“胖”与“瘦”可能蕴含着截然不同的意义？
尤其是在肿瘤治疗进入“免疫时代”的今天，科学家们发现，身体的胖瘦，也就是我们的体重指数（BMI），似乎能影响尖端免疫疗法的效果。更有趣的是，在某些癌症中，胖一点的患者治疗效果反而更好，这也就是所谓的“肥胖悖论”。
然而，医学的探索永无止境。最近，一项发表在《肿瘤免疫学》上的重磅研究，针对霍奇金淋巴瘤这种对免疫治疗尤为敏感的癌症，提出了一个颠覆性的发现：在这里，“肥胖悖论”似乎失灵了，反而是那些体重指数（BMI）较低的患者，预后可能更佳。
更关键的是，研究人员发现了一个“宝藏组合”——将BMI和一个我们体检时常会看到的指标“血清肌酐（sCr）”结合起来，能更精准地预测治疗效果。
这究竟是怎么一回事？肌酐这个看似和体重、癌症八竿子打不着的指标，为何能与BMI联手，成为预测免疫治疗效果的“神算子”？今天，我们就一起深入浅出地聊聊这项发表在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）上的研究，看看科学家们是如何一步步揭开这个关于体重、肌肉与癌症治疗的复杂谜题的。
在了解这项新研究之前，我们先来认识一下故事的主角之一——霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma, HL）。这是一种淋巴系统的恶性肿瘤，过去一度是威胁年轻人的“杀手”。 5幸运的是，随着医学的进步，特别是PD-1抑制剂这类免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，霍奇金淋巴瘤的治疗取得了革命性的突破。
PD-1抑制剂，如本次研究中提到的纳武利尤单抗（Nivolumab），被誉为抗癌“神药”。 它的作用机制，通俗地讲，就是给负责人体免疫的“警察”——T细胞“松绑”。癌细胞非常狡猾，它们会利用T细胞表面的PD-1“刹车”系统，伪装成“自己人”，从而逃避免疫系统的追杀。 而PD-1抑制剂，正是通过阻断这个“刹车”，重新激活T细胞，让它们恢复识别和攻击癌细胞的能力。
在霍奇金淋巴瘤的治疗中，纳武利尤单抗等药物的效果尤其显著，让许多复发或难治的患者重获新生。 然而，一个现实的问题摆在医生和患者面前：并非所有患者都能从这种治疗中获益。 有些患者效果奇佳，肿瘤迅速消退；而另一些患者则可能效果不彰，甚至很快出现疾病进展。
如何提前预判哪些患者更可能获益？这是全球肿瘤专家都在努力攻克的难题。 找到可靠的预测性生物标志物，不仅能帮助医生为患者制定更个体化的治疗方案，避免无效治疗带来的身心和经济负担，还能推动整个肿瘤治疗领域的精准化发展。
正是在这样的大背景下，来自意大利、美国等地的顶尖研究团队，将目光投向了一个非常基础，却又常常被忽视的指标——体重指数（BMI）。
以往在黑色素瘤、肺癌等实体瘤的研究中，科学家们多次观察到“肥胖悖论”（obesity paradox）现象：即BMI较高的超重或肥胖患者，在使用PD-1抑制剂治疗时，生存期反而更长。 普遍的解释是，肥胖状态可能改变了肿瘤的免疫微环境，导致免疫T细胞更加“疲惫”，其表面的PD-1表达也更高，这反而使得PD-1抑制剂有了更大的“用武之地”。
那么，在对PD-1抑制剂极为敏感的霍奇金淋巴瘤中，这个“悖论”还成立吗？
为了解答这个问题，研究人员分析了一项名为“CheckMate 205”的大型临床试验数据。 该试验汇集了294名霍奇金淋巴瘤患者，他们都接受了纳武利尤单抗的治疗。 这些患者既有初次治疗的，也有经历过多次治疗后复发的，数据非常具有代表性。
研究团队首先按照世界卫生组织（WHO）的标准，将患者分为“偏瘦”、“正常”、“超重”和“肥胖”四组。 但结果令人意外：在这四组之间，无论是治疗的有效率，还是患者的无进展生存期（PFS，指从治疗开始到肿瘤恶化或患者死亡的时间）和总生存期（OS），都没有显著差异。 这与他们之前的一项回顾性研究结果不谋而合，似乎说明，简单地用WHO标准来划分胖瘦，在霍奇金淋巴瘤的免疫治疗中，预测价值并不大。
难道BMI真的与治疗效果无关吗？研究人员没有就此罢休。他们换了一个思路：不再将BMI作为分类变量，而是将其视为一个连续的数值，通过复杂的统计学方法（ROC曲线分析），去寻找一个能够最好地区分“进展”与“未进展”患者的“最佳切割点”。
这一次，他们有了惊人的发现！这个“最佳切割点”是 24.03 kg/m2。
更颠覆认知的是，与实体瘤中的“肥胖悖论”完全相反：
BMI低于 24.03 kg/m2 的患者，其3年无进展生存率达到了46.4%。而BMI等于或高于 24.03 kg/m2 的患者，这一数字仅为19.6%。
换句话说，在霍奇金淋巴瘤的免疫治疗中，“瘦”一点的患者，预后反而更好！ 这个结果无疑是对“肥胖悖论”的一次有力挑战，也揭示了霍奇金淋巴瘤在免疫反应上，可能存在着与其它实体瘤截然不同的独特性。
找到了BMI的“最佳切割点”固然是一个重大突破，但研究人员的思考并未停止。他们敏锐地意识到，BMI本身存在一个众所周知的局限性：它无法区分我们体内的“肥肉”（脂肪）和“瘦肉”（肌肉）。 两个身高体重完全相同的人，一个可能是肌肉发达的健身达人，另一个则可能是体脂率很高的“泡芙人”，但他们的BMI却可能一模一样。
在肿瘤治疗中，肌肉的重要性不言而喻。肌肉是身体蛋白质的主要储存库，肌肉量的减少（即“肌少症”）往往与更差的治疗耐受性和更短的生存期有关。 那么，有没有一个简单易得的指标，可以间接反映我们身体的肌肉量呢？
答案是：血清肌酐（serum creatinine, sCr）。
肌酐是肌肉在人体内代谢的产物，主要通过肾脏排出。 在肾功能正常的情况下，一个人血液中的肌酐水平，很大程度上与其肌肉总量成正比。 肌肉越发达，肌酐水平通常就越高。因此，血清肌酐被广泛用作评估肌肉量的一个替代性指标。
于是，研究团队将目光转向了患者入院治疗前抽血化验单上的“血清肌酐”这一项。他们同样通过统计学分析，找到了一个sCr的预测阈值：0.7 mg/dL。
分析结果显示：
sCr水平低于 0.7 mg/dL（意味着肌肉量可能偏低）的患者，其中位无进展生存期仅为11.6个月。而sCr水平等于或高于 0.7 mg/dL（意味着肌肉量相对保留得较好）的患者，其中位PFS延长到了22.3个月。
这证实了他们的猜想：在接受免疫治疗的霍奇金淋巴瘤患者中，肌肉量的保持，对于获得更好的治疗效果至关重要。
当BMI遇上肌酐，一个“1+1>2”的全新预测模型——身体质量/肌酐指数（Body Mass/Creatinine/Index, BMCI）应运而生。
研究人员将前面得到的BMI和sCr的“最佳切割点”进行组合，将所有患者分为了三个风险等级：
低风险组（BMCIlow）：BMI较低（），且肌酐水平较高（≥0.7）。这群患者可以被理解为“精瘦型”——脂肪不多，但肌肉保留得很好。高风险组（BMCIhigh）：BMI较高（≥24.03），且肌酐水平较低（）。这群患者可以被理解为“ скрытая саркопеническая ожирение”——体脂偏高，但肌肉量不足。中风险组（BMCIint）：介于两者之间的患者。分组之后，三组患者的生存曲线出现了极为显著的分离：
低风险组（BMCIlow）的患者预后最好，中位无进展生存期甚至尚未达到（意味着大部分患者仍在持续获益中）。高风险组（BMCIhigh）的患者预后最差，中位PFS仅有短暂的8.5个月。
中风险组（BMCIint）则居中，中位PFS为18.5个月。
从风险比（Hazard Ratio, HR）来看，高风险组患者发生疾病进展或死亡的风险，是低风险组患者的整整3倍！ 4即便是中风险组，其风险也比低风险组高出1.6倍。
为了验证这个BMCI模型的“含金量”，研究者们还进行了非常严谨的多变量分析。他们将其他可能影响预后的因素，如患者的分期（初治 vs. 复发难治）、肿瘤细胞的PD-L1表达水平（这是另一个已知的预测标志物）等，都纳入模型进行综合考量。
结果显示，即使在排除了这些因素的干扰后，BMCI指数的预测能力依然“坚挺”，保持了其独立的预后价值。 这充分说明，BMCI并非一个“虚有其表”的指标，而是真真切切地反映了某些深刻的、与免疫治疗反应相关的生物学特性。
让我们来想象一个具体的案例，以便更好地理解这个BMCI指数的临床意义。
30岁的李先生和35岁的王先生，都是霍奇金淋巴瘤患者，身高同为1米75，体重也都是80公斤，计算下来BMI均为26.1，属于“超重”范畴。他们都不幸经历了多种方案治疗后的复发，正准备接受纳武利尤单抗的免疫治疗。
如果单看BMI，他们的情况似乎差不多。但当医生查看他们的血常规化验单时，发现了差异：
李先生虽然体重不轻，但平时热爱运动，肌肉比较结实，他的血清肌酐是 1.0 mg/dL。按照BMCI模型，他属于中风险组（BMI ≥24.03/sCr ≥0.7）。
王先生则生活方式偏静态，体脂率较高，肌肉量相对不足，他的血清肌酐只有 0.6 mg/dL。不幸的是，他被划入了高风险组（BMI ≥24.03/sCr 。
根据这项研究的预测，尽管起始的BMI相同，但李先生从免疫治疗中获益的可能性和持续时间，将显著优于王先生。医生可以据此为王先生制定更密切的随访计划，并提前准备好后续的治疗预案。
这个小小的案例，生动地展示了BMCI指数如何帮助医生实现更精细化的风险分层和个体化管理。
这项研究的结果无疑是开创性的，但它也带来了新的问题：为什么在霍奇金淋巴瘤的免疫治疗中，会出现与实体瘤截然相反的现象？为何“低脂高肌”的“精瘦”状态，会成为一个有利因素？
研究者们在论文中提出了一些饶有趣味的科学假说。
我们知道，霍奇金淋巴瘤的肿瘤微环境非常特殊。其中的主角——HRS癌细胞，经常会“丢失”一种叫做HLA-I类的分子，这使得能够直接杀伤癌细胞的CD8+ T细胞（主力“杀手”T细胞）“无的放矢”。 因此，在霍奇金淋巴瘤中，另一种免疫细胞——CD4+ T细胞（辅助性T细胞），可能扮演了更关键的角色。
研究发现，在霍奇金淋巴瘤的病灶里，充满了大量“精疲力竭”的CD4+ T细胞，它们表面同样高表达PD-1。 而有趣的是，肥胖状态，似乎会诱导另一种CD4+ T细胞亚群（CD4+/CD26+ T细胞）的富集，这种细胞可能不利于抗肿瘤免疫。
因此，研究者推测，对于那些相对“瘦”的患者，他们的脂肪组织较少，肿瘤微环境可能更有利于PD-1抑制剂发挥作用，从而更有效地重新激活那些“疲惫”的、能对抗肿瘤的CD4+ T细胞。
当然，这还只是初步的推论，其背后复杂的细胞和分子机制，仍有待科学家们进一步去探索和证实。 但无论如何，这项研究为我们打开了一扇新的窗户，让我们得以窥见身体组成（脂肪与肌肉的比例）与肿瘤免疫之间，那超乎想象的密切关联。
这项发表于《肿瘤免疫学》的研究，无疑是霍奇金淋巴瘤精准治疗领域的一大步。 它告诉我们：
别再简单地用“胖”或“瘦”来评判。在肿瘤免疫治疗中，身体成分的构成，即脂肪和肌肉的比例，可能比单纯的体重数字更重要。BMCI指数是一个极具潜力的预测工具。它结合了BMI和血清肌酐这两个在临床上极易获取、成本低廉的指标，有望帮助医生更精准地为霍奇金淋巴瘤患者评估预后，制定个体化治疗和随访策略。“肥胖悖论”并非金科玉律。不同类型的肿瘤，其免疫微环境和对治疗的反应机制可能天差地别。这项研究就为我们展示了霍奇金淋巴瘤的独特性。当然，正如研究者们所坦言，这项研究也存在一些局限性。 例如，它是一个基于已有临床试验数据的“事后分析”，其结论还需要在更多、更大型的前瞻性研究中得到验证。 此外，用血清肌酐替代精确的肌肉测量，也存在一定的误差。
但瑕不掩瑜，这项研究的价值和启发意义是巨大的。它提醒我们，在抗击癌症的漫长征途上，除了关注前沿的药物和技术，回归到对患者整体身体状态的关注——如营养、身体成分等——同样至关重要。
未来，我们期待能有更多类似的研究，去揭示身体组成、新陈代谢与免疫治疗效果之间的深层联系。或许有一天，医生不仅会为患者开具抗癌药物的处方，还会开出一份详尽的营养与运动处方，通过优化患者的身体成分，来最大限度地提升尖端疗法的效果。
而对于每一位正在与疾病抗争的患者和家属来说，这项研究也带来了一份希望和启示：积极地进行营养支持和康复锻炼，保持良好的肌肉状态，或许就是我们能为自己争取到的，那一份沉甸甸的、通往更好预后的砝码。
参考资料：De Filippi R, Morabito F, Tripepi G, Ansell SM, Mele S, Morelli E, Mallardo D, Donnarumma D, Volzone F, Akyol A, Cuccaro A, Saggese M, Bonanni M, Esposito M, Crisci S, Zinzani PL, Pinto A. The combination of body mass index and serum creatinine levels predicts survival in patients with Hodgkin lymphoma treated with nivolumab in the CheckMate 205 study. Oncoimmunology. 2025 Dec;14(1):2513106. doi: 10.1080/2162402X.2025.2513106. Epub 2025 Jun 1. PMID: 40452181.
来源：康讯士一点号