Protein & Cell | 赵文婧/牟相宇团队揭示微生物疫苗可预防或治疗与致癌微生物相关的结直肠癌

摘要：肠道菌群，这个曾经被视为“沉默器官”的微生物群落，近年来逐渐成为癌症研究的热点。越来越多的研究表明，肠道菌群中的某些细菌种类被称为致癌微生物，与结直肠癌（CRC）的发生发展密切相关，所以消除致癌微生物就成了肿瘤治疗的一个切入点。目前的治疗策略主要依赖于广谱抗

肠道菌群，这个曾经被视为“沉默器官”的微生物群落，近年来逐渐成为癌症研究的热点。越来越多的研究表明，肠道菌群中的某些细菌种类被称为致癌微生物，与结直肠癌（CRC）的发生发展密切相关，所以消除致癌微生物就成了肿瘤治疗的一个切入点。目前的治疗策略主要依赖于广谱抗生素，这种方法虽然能够对抗致病微生物，但其副作用也不容忽视，尤其是对正常菌群的破坏，这不仅影响了人体的微生态平衡，还可能引发其他健康问题。因此，为了应对这一挑战，研究人员开始探索开发更加精准的靶向致癌微生物的策略手段来预防或治疗CRC，例如致癌微生物疫苗的全新策略。

近日，中山大学赵文婧和牟相宇团队在Protein & Cell上发表了文章Oncomicrobial vaccines mitigate tumor progression via precisely targeting oncomicrobes in mice。本研究旨在验证利用微生物疫苗预防或治疗与致癌微生物相关的CRC的概念。研究人员建立了两种动物模型：预防模型和治疗模型，分别使用空肠弯曲杆菌（C. jejuni）和产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）作为研究对象来进行概念验证。

在预防模型中，研究人员制备了甲醛固定的全细胞C. jejuni疫苗，这是一种常见的外源性胃肠道病原体，多项研究已表明该菌可促进CRC的肿瘤发生。此外，在C. jejuni感染之前对宿主进行免疫是可行的。并在Apcmin/+小鼠模型中进行了测试，Apcmin/+小鼠携带腺瘤性息肉病基因突变，经常在人类结肠癌中发生突变，并导致肠道肿瘤形成和炎症增加。小鼠接受了两次C. jejuni疫苗接种，并接受了C. jejuni的感染，并辅以2.5% DSS以加速结肠肿瘤发生。疫苗接种的小鼠在加强免疫两周后血清中针对C. jejuni的特异性抗体的水平很高，并且在肠道中也产生了针对C. jejuni特异性抗体，并且肠道内C. jejuni定植量显著降低，并且肿瘤发生数量明显少于仅接受C. jejuni感染的小鼠。最为重要的是，研究还发现疫苗接种对肠道菌群的组成没有显著影响，这意味着疫苗可以特异性地靶向致癌微生物，而不会破坏肠道共生菌的平衡，从而避免了传统抗生素治疗带来的菌群失调风险。这表明疫苗可以在一定程度上有效预防C. jejuni引起的肿瘤发生，为CRC的预防提供了新的思路。

在治疗模型中，研究人员使用了ETBF作为测试致癌微生物，这是一种在100%的晚期CRC患者中发现的脆弱拟杆菌，可促进炎症和肿瘤发生。Apcmin/+小鼠在接受ETBF灌胃后进行两次甲醛固定的全细胞ETBF疫苗接种。ETBF疫苗治疗同样取得了显著的疗效。ETBF攻击后，ETBF疫苗治疗导致ETBF定植量显著降低，并且肿瘤数量明显减少。ETBF疫苗治疗还显著增加了肠道中非致病性脆弱拟杆菌的丰度，并减少了ETBF相关的炎症通路。这表明疫苗不仅可以治疗ETBF感染，还可以改善肠道菌群平衡，并抑制炎症反应，为CRC的治疗提供了新的希望。

本研究通过上述两种模型已证实微生物疫苗可预防或治疗与致癌微生物相关的CRC，但需进一步探索不同疫苗策略、佐剂以及与其他免疫疗法联用的免疫机制，并通过临床试验评估疫苗效果，以确定最佳的治疗方案。如果疫苗被证明在缓解CRC的发生和发展方面安全有效，那么它将具有广泛的应用前景。例如，由于家族史而处于CRC监测下的个体可能会从接受致癌细菌疫苗接种中受益。相信随着研究的不断深入，肠道菌群将成为CRC防治的重要靶点，为人类战胜CRC带来新的希望。