Nat Genet | 李哲奇等揭示KDM4C去甲基化酶在乳腺癌中对组蛋白尾端剪切的调控机制

摘要：乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其中基底样乳腺癌（与三阴性乳腺癌高度重叠）通常表现出显著的治疗耐药性、高转移风险及较差的患者预后。这在一定程度上与缺乏有效的靶向治疗药物有关【1,2】。表观遗传调控是决定细胞状态及肿瘤同质性与异质性的关键机制之一，而表观

乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，其中基底样乳腺癌（与三阴性乳腺癌高度重叠）通常表现出显著的治疗耐药性、高转移风险及较差的患者预后。这在一定程度上与缺乏有效的靶向治疗药物有关【1,2】。表观遗传调控是决定细胞状态及肿瘤同质性与异质性的关键机制之一，而表观遗传因子的突变及拷贝数扩增，被认为人类癌症发生的重要驱动因素之一【3,4】。其中，赖氨酸去甲基化酶 KDM4C 位于人类 9 号染色体 p24 区域，是基底样乳腺癌中常见的基因扩增热点区域（同区域还有 JAK2 ， CD274 等治疗靶点基因）【5】。 KDM4C 被广泛认为可催化组蛋白 H3K9me3 和 H3K36me3 的去甲基化，是调控染色质状态的重要表观因子，但其在肿瘤发生中的具体作用机制仍不清楚【6】。值得注意的是，目前绝大多数表观遗传学研究集中于组蛋白尾部的可逆性翻译后修饰（如甲基化、乙酰化等），而对于不可逆的组蛋白尾部切割在癌症发生发展中的研究仍极为有限【7】。

2025 年 6 月 2 日，美国哈佛医学院 , 丹娜 - 法伯癌症研究所Kornelia Polyak课题组在 Nature Genetics 杂志发表题为

KDM4C inhibition blocks tumor growth in basal breast cancer by promoting cathepsin L-mediated histone H3 cleavage的研究论文。该研究首次发现，在基底样乳腺癌中，KDM4C通过去甲基化颗粒层特异性转录因子2GRHL2），从而抑制组织蛋白酶LCTSL介导的组蛋白H3 N端尾部剪切。该机制通过调控染色质的开放状态，维持癌细胞中的谷胱甘肽（ GSH ）合成与氧化还原平衡，进而促进肿瘤生长。这一发现不仅在功能上实现了对 “组蛋白剪刀” CTS L 的重要突破，也首次揭示了KDM4C在基底样乳腺癌中通过非经典组蛋白修饰机制维持细胞代谢稳态的作用。更重要的是，该研究为 9p24 区域存在拷贝扩增的乳腺癌患者提供了靶向 KDM4C 的治疗可能性，具有重要转化应用潜力。

本研究主要通过构建多种基底样乳腺癌细胞系的 KDM4C 敲低模型，结合转录组学、表观遗传顺式调控组学、代谢组学及蛋白质组学的全局分析，系统揭示了 KDM4C 抑制诱导肿瘤抑制的分子机制。表型层面上，在 KDM4C 扩增的基底样乳腺癌中， KDM4C 抑制不仅显著在体内和体外都限制肿瘤生长，还特异性破坏细胞氧化还原平衡。而通过组蛋白质谱，研究发现 KDM4C 抑制可以诱导 CTSL 介导的组蛋白 H3 尾部剪切（切割发生在组蛋白 H3 第 21 位丙氨酸和 22 位苏氨酸之间），而对其经典底物——组蛋白 H3K9me3 和 H3K36me3 的影响较小。进一步机制研究显示，细胞核内的 CTSL 通过转录因子 GRHL2 被招募至染色质。在 KDM4C 抑制的条件下， GRHL2 的第 453 位赖氨酸发生单甲基化修饰，这一修饰对 CTSL 介导的组蛋白 H3 剪切是必不可少的。在下游效应方面， KDM4C 抑制诱导的组蛋白 H3 剪切限制了 GCLC （谷氨酰胺 - 半胱氨酸连接酶催化亚基）基因的染色质可及性，从而导致谷胱甘肽（ GSH ）合成减少，活性氧积累，氧化应激增强，最终促进肿瘤抑制（图1）。此外，研究还发现，在部分基底样乳腺癌模型中，联合靶向 KDM4C 和 GSH 合成通路能够显著增强化疗药物顺铂的疗效，提示其作为一种潜在治疗策略的临床转化价值。

综上所述，本研究不仅揭示了KDM4C通过调控CTSL介导的组蛋白尾端剪切促进乳腺癌发生的新机制，也为深入探索不可逆组蛋白剪切修饰的生物学功能提供了坚实的理论基础和研究范式。

图1-KDM4C- GRHL2-CTSL轴对组蛋白尾端剪切和细胞氧化还原的平衡调控

本研究由哈佛医学院、丹娜 - 法伯癌症研究所的李哲奇博士担任第一作者，其现为哈佛医学院讲师，目前获得了美国国立卫生研究院（ NIH ） K99/R00 独立研究路径奖的资助，未来将围绕组蛋白剪切体在人类癌症中的分子机制，及其潜在临床转化应用开展独立研究工作。欢迎对该研究方向有兴趣的同行进行深入交流与合作探讨（联系方式： zheqi_li@dfci.harvard.edu)。

制版人：十一

参考文献

1. Siegel, Rebecca L., Tyler B. Kratzer, Angela N. Giaquinto, Hyuna Sung, and Ahmedin Jemal. "Cancer statistics, 2025."Ca75, no. 1 (2025): 10.

2. Garrido-Castro, Ana C., Nancy U. Lin, and Kornelia Polyak. "Insights into molecular classifications of triple-negative breast cancer: improving patient selection for treatment."Cancer discovery9.2 (2019): 176-198.

3. Carter, Benjamin, and Keji Zhao. "The epigenetic basis of cellular heterogeneity."Nature Reviews Genetics22.4 (2021): 235-250.

4. Baylin, Stephen B., and Peter A. Jones. "Epigenetic determinants of cancer." Cold Spring Harbor perspectives in biology 8.9 (2016): a019505

5. Barrett, Michael T., et al. "Genomic amplification of 9p24. 1 targeting JAK2, PD-L1, and PD-L2 is enriched in high-risk triple negative breast cancer."Oncotarget6.28 (2015): 26483.

6. Berry, William L., and Ralf Janknecht. "KDM4/JMJD2 histone demethylases: epigenetic regulators in cancer cells."Cancer research73.10 (2013): 2936-2942.

7. Azad, Gajendra Kumar, et al. "Modifying chromatin by histone tail clipping."Journal of molecular biology430.18 (2018): 3051-3067.

学术合作组织