2025 CASH丨赖永榕教授：地中海贫血基因治疗进展

摘要：地中海贫血（以下简称“地贫”）是一种遗传性血液疾病，给患者和家庭及社会带来了沉重的经济和血源负担。近年来，随着医学研究的不断深入，地贫的治疗策略日益丰富，涵盖了传统输血和铁螯合治疗、诱导γ珠蛋白的药物治疗、造血干细胞移植以及新兴的基因和细胞治疗、纳米治疗等多个

编者按：地中海贫血（以下简称“地贫”）是一种遗传性血液疾病，给患者和家庭及社会带来了沉重的经济和血源负担。近年来，随着医学研究的不断深入，地贫的治疗策略日益丰富，涵盖了传统输血和铁螯合治疗、诱导γ珠蛋白的药物治疗、造血干细胞移植以及新兴的基因和细胞治疗、纳米治疗等多个方面，其中基因治疗更是成为了研究的热点，为地贫的根治带来了新的希望。2025年1月3日至5日，第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）在津盛大召开。在会议现场，广西医科大学第一附属医院赖永榕教授带来了《地中海贫血基因治疗进展》的精彩报告，详细阐述了基因治疗在地贫领域的最新研究成果和应用前景，并展望了基因治疗在地贫治疗领域的未来发展趋势。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理成文，以飨读者。

地贫治疗策略概述

地贫的治疗策略多样，传统治疗主要包括输血和铁螯合治疗，这两种方法在缓解患者症状、维持生命方面发挥了重要作用，但无法从根本上治愈疾病，长期输血可能导致铁过载等并发症，需要配合铁螯合治疗来减轻铁对身体器官的损害。

诱导γ珠蛋白的药物治疗为患者提供了新的选择，如羟基脲、促红细胞生成素（EPO）、去甲基化剂（5-阿扎胞苷）、小链脂肪酸衍生物（精氨酸丁酸盐）、沙利度胺等药物，通过诱导γ珠蛋白的表达，增加胎儿血红蛋白（HbF）的生成，从而改善患者的贫血症状。然而，这些药物的疗效和安全性仍有待进一步研究和验证。

根治性治疗的方法是造血干细胞移植，这是目前唯一有可能治愈地贫的方法，但受到供体来源、HLA配型限制、移植物抗宿主病（GVHD）以及排异反应等因素的制约，并非所有患者都能接受该治疗。

基因和细胞治疗以及纳米治疗是近年来兴起的治疗手段，为地贫的治疗带来了新的突破和希望。基因治疗的新方法包括基因替代和基因编辑，其中基因替代的代表方法是Beti-cel（betibeglogene autotemcel），通过慢病毒载体将正常β或γ基因添加到基因缺陷细胞中，使细胞能够表达正常蛋白，恢复正常功能；基因编辑则以CRISPR/Cas9、锌指核酸酶（ZFN）等为代表，可进行基因突变、删除异常基因、破坏BCL11A基因、插入正常基因、碱基编辑等操作，以激活HBG基因表达或纠正基因序列，从而达到治疗目的。

地贫基因治疗研究进展

目前在地贫基因治疗方面，国际上已取得一定成果，Zynteglo和Casgevy两种产品已在欧盟和美国获批上市。我国有多种产品正在研发或已进入临床阶段，不断推动着该领域的发展与进步。我们中心（广西医科大学第一附属医院）积极投身其中，共开展了14项地贫基因治疗临床研究项目。截至目前，我们中心应用基因治疗已经成功治愈了32例地贫患者，在该领域积累了丰富的经验。我们团队在今年ASH年会上有7项研究入选，包括1项口头报告和6项壁报展示，在此介绍我们团队在地贫基因治疗方面入选的3项研究项目。

其中一项研究探讨了BRL-101治疗输血依赖型β-地中海贫血的有效性和安全性。该研究共纳入15例患者，年龄中位数为11.5岁。研究结果显示，单剂量BRL-101可导致HbF和血红蛋白（Hb）的早期增加，这些增加可持续4.3年。随访时间越长，Hb的增幅越明显，最高可达>140 g/L，BRL-101治疗后所有患者获得脱离输血依赖，总Hb和HbF迅速升高并稳定维持。在安全性方面，治疗后出现的不良事件与清髓预处理和自体移植已知毒性一致。

另一项研究更新了RM-001治疗输血依赖型地贫（TDT）的长期随访结果。RM-001是一种新型的非病毒基因治疗，通过体外CRISPR-Cas9基因编辑技术，在患者自体CD34+造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的γ-球蛋白基因（HBG1/2）启动子的BCL11A结合位点进行编辑，以重新激活HbF。截至2024年7月24日，共有19例患者接受了RM-001治疗，中位随访时间为14.5（7-32.6）个月。所有患者（100%）停止了输血，并维持输血独立6个月及以上。患者停止输血的中位时间为22（10-95）天，达到稳定Hb≥9 g/dL的中位时间为31（14-127）天。所有患者第3个月时的平均总Hb和HbF分别为10.8 g/dL和9.2 g/dL。RM-001可显著提高总Hb和HbF水平，具有持续临床意义，所有患者均实现输血独立。研究期间未报告与产品相关的严重不良事件（SAE）。这些结果表明，RM-001有望通过单次治疗治愈TDT。

还有一项研究探讨了单基因编辑疗法CS-101治疗输血依赖型β-地中海贫血的疗效和安全性。截至2024年7月22日，6名参与者接受了CS-101治疗，平均随访时间为4.9个月，输注编辑干细胞后，所有参与者的中性粒细胞和血小板均成功植入，平均无输血时间为4.3个月。所有接受CS-101输注的参与者的总Hb和HbF均显著增加，植入迅速且持久，并显示出治疗益处。在治疗早期即可显著提高HbF水平，编辑效率稳定。这表明CS-101作为治疗β-地中海贫血的首个碱基编辑临床试验，有望成为TDT的最佳基因编辑疗法。

总结

综上所述，BRL-101、RM-001和CS-101等基因疗法在治疗地贫方面都取得了令人鼓舞的进展。展望未来，基因治疗在地贫治疗领域将展现出蓬勃的发展趋势和广阔的应用前景。随着技术的不断进步和研究的深入开展，我们有理由相信，会有更多安全、有效的基因疗法不断涌现，为广大地贫患者带来彻底治愈的希望，让他们能够摆脱疾病的困扰，重新拥抱健康美好的生活。同时，我们也期待这些研究成果能够得到更广泛的应用，让更多患者受益，为地贫治疗领域的发展贡献力量。