摘要：焦亡是其中一种形式，当受到某些信号的刺激后，细胞在GSDMD蛋白家族的安排下发生裂解和死亡，调节免疫平衡。

*仅供医学专业人士阅读参考

为了维护咱体内的稳定与和平，细胞会主动安然走向生命终点，也就是程序性细胞死亡。

焦亡是其中一种形式，当受到某些信号的刺激后，细胞在GSDMD蛋白家族的安排下发生裂解和死亡，调节免疫平衡。

原本以为如此，可没想到，其实有的细胞并未接收到赴死的指令，而是收到了周围已逝同伴寄来的刀片。

美国康涅狄格大学的Vijay A. Rathinam团队首次提出，焦亡，竟然能够在细胞之间进行传播，这可以解释许多炎症相关病理中的过度焦亡现象。

研究揭示，当一个细胞发生焦亡时，介导其死亡的一种关键通道蛋白会经由细胞外囊泡传递给其它细胞。此时就由不得是否真正接收到焦亡指令了，本身相安无事的细胞在“传染”上这种致命囊泡后同样走向死亡。

焦亡的传播会导致细胞死亡呈现多米诺骨牌效应，俗称一死死一片，引发无法控制的炎症反应。

论文首页截图

焦亡是一种由GSDMD蛋白家族驱动的炎症性细胞死亡形式。在经典焦亡机制中，炎症小体激活Caspase-1或Caspase-11/4蛋白，进而裂解GSDMD，使其N端片段（GSDMD-NT）被释放并在细胞膜上形成孔道。这些孔道导致细胞膜破裂和细胞死亡，释放出大量炎症因子（如IL-1β、IL-18）和损伤相关分子模式 （DAMPs），从而触发强烈的炎症反应。

适度的焦亡有助于抗菌和抗肿瘤免疫，而过度的焦亡往往会引起失控的炎症反应，导致严重的组织损伤或器官功能障碍。对于细胞为何要违背守护世界（咱身体）的初衷而发生大规模焦亡，研究者们深深怀疑，难不成细胞之间能够互相“传染”焦亡?

研究者们又换了种方式来验证。刚才介绍焦亡机制时提到，一系列信号传递后，GSDMD-NT的出现会给细胞彻底送走，于是他们干脆通过诱导细胞表达GSDMD-NT。体外共培养结果显示，表达GSDMD-NT的巨噬细胞果然发生焦亡，意料之外的是，野生型巨噬细胞也跟着发生焦亡。

为啥说是“跟着”？因为经过染色和显微镜观察，共培养时的细胞焦亡具有明显的时间顺序。表达GSDMD-NT的巨噬细胞先走一步（培养后2-6小时），之后没有表达GSDMD-NT的野生型巨噬细胞才陆续焦亡（培养后8-12小时）。

表达GSDMD-NT的巨噬细胞发生焦亡后，正常的巨噬细胞才被传染并焦亡

小鼠体内实验结果与体外共培养实验相符，并且表明在巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞等多种细胞类型中，都具有焦亡在细胞之间传播的特性。

那么，焦亡到底要怎么传播？

是“泡泡”！

细胞外囊泡（EVs）是由细胞分泌的具有双层膜结构的小膜泡，可以“打包”蛋白质、脂质、RNA、代谢物甚至细胞器送给其它细胞，参与细胞间的信号传递和调节。这回，细胞外囊泡接了一单死亡快递。

▶寄出方：发生焦亡的细胞

▶快件：能够结束细胞生命的GSDMD-NT

▶收件方：没有接收到焦亡信号、还不该献身的细胞

具体而言，焦亡的传播过程不依赖于细胞间的直接接触或炎症小体的激活，具有细胞裂解活性的是细胞外囊泡。当细胞发生焦亡时，会分泌细胞外囊泡携带上以孔状结构存在的GSDMD-NT。在细胞外囊泡的护送下，GSDMD-NT孔道顺利插入到其它细胞的细胞膜中，导致细胞膜通透性增加，引发细胞破裂、内容物泄漏和细胞死亡。

细胞焦亡后分泌的细胞外囊泡含有GSDMD-NT

GSDMD-NT在细胞外囊泡上呈现孔状结构

在体内实验中，研究者们注射焦亡相关细胞外囊泡至小鼠腹腔，结果观察到IL-6、TNF等炎症因子的水平显著升高，说明焦亡在细胞之间的传播会加剧局部的持续炎症反应，但不至于将小鼠致死。为进一步研究其在炎症性疾病中的潜在机制提供了重要线索。

对于此次发现的焦亡传播特性，研究者们认为这是一种不正常的细胞焦亡现象。想想确实是，细胞发生焦亡时自我了结是为了大义，维护身体的稳定和免疫系统的正常运作；可是有些细胞死的时候还要把刀片打包寄给生活安逸的同伴，带走，统统带走。

不过现在我们已经破解了这种死亡传播方式，对于过度焦亡所引起的炎症反应和疾病，这回算有了新的应对之策！

参考文献：

[1]Wright SS, Kumari P, Fraile-Ágreda V, et al. Transplantation of gasdermin pores by extracellular vesicles propagates pyroptosis to bystander cells. Cell. Published online December 26, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.11.018

本文作者丨张艾迪

来源：奇点网