国外学者发文：增强癌症抗肿瘤免疫反应的新策略

摘要：6月3日，意大利罗马第二大学研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“LEADR, a p63 target, dampens interferon signalling in bladder cancer”的研究论文，本研究中，

【导读】每年全球有超过 50 万人患膀胱癌，侵袭性强的膀胱肌肉浸润性肿瘤危及生命且难以治愈。

6月3日，意大利罗马第二大学研究人员在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“LEADR, a p63 target, dampens interferon signalling in bladder cancer”的研究论文，本研究中，研究人员对非肌层浸润性和肌层浸润性细胞系进行了比较，并在肌层浸润性尿路上皮肿瘤中下调的非编码 RNA 中鉴定出一个非编码 RNA 基因 MIR205HG 及其转录本 LEADR。本研究表明，LEADR 的表达受主转录因子 p63 的表观遗传调控。LEADR 定位于非肌层浸润性膀胱癌细胞的细胞核中，在那里它抑制干扰素刺激基因的过度激活，可能增加膀胱癌细胞对干扰素信号传导的敏感性。这些发现揭示了非编码 RNA LEADR 在膀胱癌免疫反应中的抗肿瘤作用。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02546-1#Sec1

背景知识

根据最新的 GLOBOCAN 数据，膀胱癌（BLCA）是全球第九大常见癌症，在死亡率方面排在第十三位，且男性患者多于女性。大多数膀胱癌起源于尿路上皮，形成尿路上皮癌，可分为非肌层浸润性（NMIBC）和肌层浸润性（MIBC）肿瘤。约 75% 的膀胱癌患者，其肿瘤局限于膀胱黏膜或固有层，而其余 25% 的肿瘤则浸润至固有肌层。如果在早期阶段确诊，经尿道切除术能够正确分期肿瘤，并决定是否采用辅助治疗。肌层浸润性膀胱癌的治疗包括放疗、新辅助或辅助化疗以降低复发风险，但根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术（PLND）仍是标准的手术方法。尽管有可用的治疗方案，但肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的复发率仍然很高，这凸显了深入理解 MIBC 分子基础以提高患者生存率的必要性。

p63 调控膀胱癌中 LEADR 的表达

为了解 LEADR 的转录调控，研究人员根据其在 TCGA 膀胱癌队列中与 MIR205HG 的共表达情况对所有已知的人类转录因子进行了排序，并确定 p63 为最显著的转录因子。此外，基于评分，MIR205HG 被确定为 p63 最具共表达性和最强潜在的非编码 RNA 目标。实际上，在膀胱癌和所有 TCGA 癌症类型中，MIR205HG 的表达与 TP63 呈强相关性。这些观察结果与先前关于 p63 在前列腺癌中调控 miR-205 和 LEADR 的报道一致。然后，研究人员证实了 p63 和 LEADR 转录本是共表达的。尤其是，通过使用 MIR205HG 或对照 ACTB（β-肌动蛋白）探针进行荧光原位杂交（FISH）检测，LEADR 在肿瘤细胞的细胞核内定位，而 T24 和 TCCSUP 细胞的细胞核中 MIR205HG 呈阴性。为了了解 p63 是否调节 LEADR 的表达，研究人员使用了一组靶向 TP63 基因所有转录本或特异性 ΔΝp63 同种型的 siRNA。所有 siRNA 均导致 RT4 细胞中 LEADR 表达显著降低。研究人员进一步在 RT112 和 SW780 非肌层浸润性细胞中使用泛 p63 siRNA 确认了这些数据。总之，本研究表明 p63 控制非肌层浸润性膀胱癌中 LEADR 的表达。