《糖尿病干细胞疗法》第四章

摘要：糖仁健康团队将不定期推出《糖尿病干细胞疗法》连载的专业科普，以期让大家科学合理认识干细胞，本文主要按照第四章展开：干细胞治疗糖尿病。

糖仁健康团队将不定期推出《糖尿病干细胞疗法》连载的专业科普，以期让大家科学合理认识干细胞，本文主要按照第四章展开：干细胞治疗糖尿病。

糖尿病概述

糖尿病正在“失控”增长。2023年6月22日，柳叶刀在线发表了全球疾病负担研究（GBD Study 2021）的一项成果，分析显示，2021年，全球有5.29亿糖尿病患者，年龄标化患病率为6.1%。预计到2050年，全球预计有13.1亿糖尿病患者。

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，主要是由于患者体内胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗导致机体出现高血糖症状。糖尿病分型主要为 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病。

1 型糖尿病是由易感基因与环境因素共同作用，导致胰岛β细胞破坏，终身依赖胰岛素治疗的内分泌代谢性疾病，又叫胰岛素依赖症。通常在儿童或青少年时期发病，但也可能在新生儿和成年早期发病，旧称青少年糖尿病，实际可以在任何年龄发生。

2型糖尿病是糖尿病的最主要类型，其主要发病原因是胰岛素抵抗及胰岛素分泌相对不足，多发于40岁以上的人群中，病因包括胰岛素抵抗、胰岛素进行性分泌不足或者两者兼有。

妊娠期糖尿病是怀孕期间出现的糖代谢异常，但未达到非孕人群糖尿病诊断标准，与妊娠中后期的生理性胰岛素抵抗相关，易发生在肥胖和高龄产妇中。

特殊类型糖尿病主要包括遗传性β细胞缺陷（如早年发病的成人糖尿病）、胰腺疾病（如胰腺切除）、内分泌疾病（如皮质醇增多症、嗜络细胞瘤、肢端肥大症等），以及药物因素（糖皮质激素、某些利尿剂等）所导致的糖尿病。

糖尿病长期控制不佳会导致多种严重并发症，如心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经病变等，严重影响患者的生活质量和寿命。

治疗机制

①改善胰岛β细胞功能机制

干细胞改善胰岛 β 细胞功能，可能是其治疗糖尿病的作用机制之一。目前认为，无论是T1DM还是T2DM，均是机体胰岛β细胞功能紊乱或损伤，导致胰岛素分泌不足而引起糖尿病的发病和加重。干细胞移植体内后，可特异性趋化并迁移至受损的胰岛或通过分泌细胞因子促进受损胰岛内 β 细胞的增殖，以修复和再生胰岛β细胞，并可抑制β细胞凋亡。同时，它还可直接分化为胰岛素分泌细胞或促进导管细胞、胰岛祖细胞分化为胰岛素分泌细胞。

②抗炎及免疫调控机制

机体免疫失衡是糖尿病致病机制的关键因素之一。通常，糖尿病的炎症环境下，免疫细胞大量浸润胰岛组织，可加速破坏胰岛β细胞，从而导致机体胰岛β细胞数量减少，胰岛素分泌不足，从而诱发或加重糖尿病。因此，通过干细胞及时而有效地改善机体微环境、调节免疫反应，是糖尿病治疗的重要方向和策略之一。

③改善外周靶组织胰岛素抵抗机制

在T1DM的发病机制中，胰岛素抵抗是很重要的原因之一。在胰岛素靶组织上葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4）表达下降，胰岛素受体底物（IRSs) 和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶AKT的磷酸化发生紊乱，从而影响胰岛素信号的转导及其作用发挥，而导致糖尿病疗效降低、病情加重。而移植该干细胞后，可能通过上调胰岛素靶组织中GLUT4的表达水平，影响GLUT4的位移和上调IRS-1和AKT的磷酸化改善胰岛素抵抗，进而改善高血糖症状。

④调控血管生成机制

糖尿病患者常合并微血管和大血管损伤，继而引起相应组织及器官的ＤＭ相关并发症，常见的如糖尿病肾病、糖尿病足、糖尿病心肌病变等。值得注意的是，干细胞移植可能通过调控血管的生成，促进组织修复，改善糖尿病并发症。

⑤调节自噬相关机制

自噬是维持细胞内稳态的重要调控途径，通过影响胞内物质降解而维持细胞正常功能。糖尿病后自噬相关机制的失调可导致胰腺 β 细胞数量减少及功能失常，从而引起胰岛素分泌减少。

治疗方向

①胰岛功能恢复

● 胰岛β细胞再生

利用干细胞分化为胰岛β细胞，恢复或替代功能受损的细胞。

胚胎干细胞（ESCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）是主要研究对象。

● 胰岛移植

从供体获取胰岛细胞并移植到患者体内，利用干细胞在体外培养分化为胰岛细胞进行移植。

②改善胰岛素抵抗

● 免疫调节

干细胞具有免疫调节功能，可以改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。

间充质干细胞（MSCs）通过分泌抗炎因子，减轻炎症反应，提高胰岛素敏感性。

● 脂肪组织干细胞

利用脂肪组织来源的干细胞，调节脂肪代谢，改善胰岛素抵抗。

③细胞工程与基因编辑

● 基因编辑技术

采用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，对干细胞进行基因修饰，增强其治疗效果。

修复患者体内的遗传缺陷，提高β细胞的存活率和功能。

● 细胞工程

利用细胞工程技术，优化干细胞的培养和分化条件，提高细胞治疗的效率和效果。

常用的治疗干细胞

①间充质干细胞

间充质干细胞（MSCs）是一类具有自我复制和多向分化潜能的多能干细胞，广泛存在于骨髓、胎盘、脐带、脐带血等多种组织中。

相对于其他干细胞具有更强的增殖与分化潜能，可以分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等，还可分泌抗炎因子、神经保护因子，发挥免疫调节、血管再生、组织修复等多重作用，是目前糖尿病治疗研究中最常用细胞类型。

当机体组织损伤或发生炎性细胞浸润时，外源性地给予间充质干细胞后，该细胞可归巢至病变部位，并与体内的多种细胞发生相互作用，恢复机体正常生理功能、维持机体微环境稳态，修复病变的组织器官。

②诱导多能干细胞

诱导性多能干细胞（iPSC）最初是日本科学家山中伸弥于2006年利用病毒载体将四个转录因子（Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc）的组合转入分化的体细胞中，使其重编程而得到的类似胚胎干细胞和胚胎iPSC多能细胞的一种细胞类型。

iPSCs不仅能够自我更新，还可以分化为体内几乎所有类型的细胞。这种独特的特性使其在疾病模型构建、药物筛选和再生医学等领域得到了广泛应用。

治疗案例分享

1、VX-880疗法：基于诱导多能干细胞（iPSC）的1型糖尿病治疗

2024年美国糖尿病协会（ADA）年会上，芝加哥大学Piotr Witkowski教授分享了VX-880疗法（一种来源于同种异体iPSC）的3期临床试验数据。

● 12例1型糖尿病患者中，有11例部分或完全脱离外源性胰岛素；

● HbA1c显著改善，血糖达标率超过70%；

● 接受全剂量治疗且随访超过1年的患者，100%消除了严重低血糖。

VX-880通过恢复患者的胰岛细胞功能，有效调节血糖水平，其成果表明干细胞疗法在逆转糖尿病方面具有革命性潜力，为患者提供了从症状控制到疾病逆转的新希望。

2024年9月，Cell杂志发表了由天津市第一中心医院沈中阳、王树森团队和北京大学、昌平实验室邓宏魁团队合作的研究，首次报道了化学重编程诱导多能干细胞（CiPS）治疗1型糖尿病的临床成功案例。

研究团队采用化学小分子重编程技术，将患者自体细胞转化为胰岛功能细胞，并通过创新的“腹直肌前鞘下移植”策略，实现了胰岛细胞的长期存活与功能维持。首例患者在移植75天后完全摆脱外源胰岛素治疗，疗效持续稳定超过1年。移植后HbA1c降至4.76%，血糖达标率从43.18%提升至98%以上，实现了1型糖尿病的功能性逆转。

CiPS提供了一个新的功能细胞来源，为再生医学和细胞治疗开辟了新的途径，也为1型糖尿病患者带来了希望，并验证了化学重编程技术在临床治愈重大疾病中的突破性潜力。

2024年4月，Cell Discovery杂志报道了海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）殷浩教授团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心程新教授团队的联合研究，这是国际首例利用干细胞来源的自体再生胰岛移植治愈严重胰岛功能受损2型糖尿病患者的临床研究。

一例59岁、有25年病史、伴有终末期糖尿病肾病的2型糖尿病患者，2021年接受自体再生胰岛移植后，术后第11周即完全脱离外源性胰岛素，并逐步停用降糖药，疗效持续稳定33个月；空腹及餐后C肽等关键指标显著提高，糖尿病肾病进展得以延缓。

团队利用患者血液重编程为iPSC，进一步制备内胚层干细胞（EnSC）并体外再造胰岛组织，这一重要突破为晚期2型糖尿病患者提供了无需依赖胰岛素的新治疗途径。

糖仁说

2024年10月，国际知名医学期刊《柳叶刀》（Lancet）在其子刊The Lancet Diabetes & Endocrinology上发表《Stem-cell therapy for diabetes: the hope continues（干细胞疗法治疗糖尿病：希望仍在继续）》，提及干细胞治疗糖尿病的挑战与未来方向。