摘要：流感后重症患者中较为普遍的并发症之一包括继发性细菌和真菌感染。对于流感后继发性细菌和真菌感染的诊断与治疗，既存在一定难度，又至关重要。若能及时进行治疗，可显著降低流感后并发症患者的死亡率。关于“流感后继发细菌/真菌感染的诊治”话题，我将从三方面进行介绍：一、流

流感后重症患者中较为普遍的并发症之一包括继发性细菌和真菌感染。对于流感后继发性细菌和真菌感染的诊断与治疗，既存在一定难度，又至关重要。若能及时进行治疗，可显著降低流感后并发症患者的死亡率。关于“流感后继发细菌/真菌感染的诊治”话题，我将从三方面进行介绍：一、流感病毒感染后易继发细菌/真菌感染；二、流感后继发细菌/真菌感染的早期诊断；三、流感后继发细菌/真菌感染的治疗。

流感后继发感染是造成患者死亡的主要原因之一……相对而言，甲流大部分症状比乙流重，继发侵袭性肺曲霉病的比例略比乙流高

流感是一种严重呼吸道传染病，造成全球巨大负担。虽然大多数轻症流感被认为是自限性疾病，但流感可导致全球每年300万-500万例重症病例[1,2]。全球每年仍有约29万-65万人死于流感[1-3]。总体而言，流感住院患者的死亡率为4%，但ICU中重症流感患者病死率可高达20%-25%[4]。

流感后继发感染是造成患者死亡的主要原因之一。1918年流感大流行期间，大多数死亡由细菌引起的继发性细菌性肺炎所致。在2009年流感大流行期间，23% 的致命流感病例死于合并细菌感染。[5-6]

一项系统综述和META分析，纳入2010年1月1日-2021年12月31日间发表的63项研究，通过广义线性混合效应模型估计流感患者中合并细菌感染的患病率，以及与仅流感感染相比，流感合并细菌感染导致死亡、入住重症监护病房(ICU)和需要机械通气(MV)的优势比(OR)明显升高。流感合并细菌感染的汇总患病率为20.3%，95%CI：16.0%-25.4%。这是患者流感后容易出现重症的重要原因。[7]

流感病毒感染可提高继发性细菌感染易感性，引发严重肺损伤。流感病毒感染期间病毒诱导的免疫抑制在继发感染中发挥重要作用，病毒导致的免疫细胞受损会降低宿主对抗细菌的能力，抑制宿主的免疫反应。同时，有研究表明病毒-细菌复合物在发病机制中发挥着独特的作用，并有改变病原体毒力的潜力和对上皮细胞的黏附力。也有部分原因是树突状细胞凋亡增加，减少T细胞启动，从而损害适应性免疫的发展。同时，流感病毒和肺炎链球菌共感染还可能导致细胞因子反应的协同失调。[8-9]

一项回顾性队列研究，纳入2017年-2020年连续3个流感季确诊的174例社区获得性流感住院成年患者，在考虑竞争事件(分别是出院时存活或死亡且没有继发性细菌性肺炎)的情况下，采用Cox回归分析死亡率和继发细菌性肺炎的危险因素。结论是：14.4%流感患者继发细菌性肺炎，11.5% 在住院期间死亡。继发细菌性肺炎是院内死亡的直接危险因素（csHR: 3.38）。[10]另一项回顾性、多中心队列研究，纳入432例ICU成人流感重症CAP患者(流感组)和315例流感阴性非免疫功能低下重症CAP患者(对照组)，评估侵袭性肺曲霉病的发病率[7]。结论是：与仅流感感染相比，继发细菌感染增加死亡风险（OR=2.55），ICU 入住率（OR=1.87），机械通气需要量（OR=1.78）。因此，流感继发细菌感染后导致流感死亡风险增加。

近年来进一步发现，真菌也成为流感重要的继发感染病原体。一项前瞻性、观察性、多中心研究，纳入2901例经聚合酶链反应(PCR)确诊为流感的ICU患者，使用标准病原学检测确认合并感染，主要终点为确认社区获得性合并感染是否存在。重症流感继发感染的观察性研究显示，曲霉是继肺炎链球菌、铜绿假单胞菌与金黄色葡萄球菌之后的第四大常见病原体。[11]这就不得不提醒我们的临床医生，在诊断过程中，不仅仅需要关注细菌，还要关注到真菌。

回顾70多年的历程，病毒性肺炎继发侵袭性曲霉病（Invasive Aspergillosis，IA）自报道以来的70多年中越来越受到重视。1952年，BMJ报道了一位51岁女性家庭主妇在罹患流感所致支气管肺炎之后继发肺曲霉感染的案例[12]。2018年，一项多中心回顾性队列研究结果显示：重症流感入住ICU患者侵袭性肺曲霉病（Invasive Pulmonary Aspergillosis，IPA）发病率为19% (83/432,不同中心发病率介于6%-26%）；流感（aOR 5.19; 95% CI 2.63–10.26; P

那么，在流感里甲流和乙流有差别吗？重症甲型流感、乙型流感患者，均伴继发IPA风险。比利时学者Joost Wauters等人对2家教学医院2009年9月-2011年3月期间因H1N1流感病毒感染入住ICU患者进行了回顾性分析。在40例H1N1重症患者中，23%（9/40）罹患IPA，获得H1N1感染诊断到IPA诊断时间为2天。[17]H1N1和IPA案例的时间分布，横坐标显示的是2009年9月-2011年3月期间每个月的分布，纵坐标显示的是诊断为H1N1感染（总线条）和伴发IA（黑色线条）的人数。国内一项回顾性研究显示，335例甲型H7N9人禽流感患者中，检出18例IPA（5.4%）。[18]此外有研究报道，在355例甲型流感患者中，IPA发病率为20%；在77例乙型流感患者中，IPA发病率为16%。[13]因此，相对而言，甲流大部分症状比乙流重。同样，继发IPA的比例略比乙流高一些。

目前大家认识到，重症流感继发肺曲霉病是临床必须关注的问题。一项系统综述和META分析，纳入10项观察性研究共1720例重症流感患者，以评估流感相关性肺曲霉病（IAPA）的患病率、危险因素、临床特征及结局。结论是：IAPA患者共331例（总患病率为19.2%）。这是重症流感继发肺曲霉病的流行病学现状。[19]

流感病毒感染后继发曲霉感染的作用机制是什么呢？1、宿主的第一道防线是健康的呼吸道上皮，它可能被流感破坏，导致真菌直接入侵；2、流感抑制了肺泡巨噬细胞、吞噬细胞和巨噬细胞的总数和功能；3、巨噬细胞分泌细胞因子募集中性粒细胞到肺，而流感通过 STAT1 信号抑制中性粒细胞募集；4、嗜酸性粒细胞具有抗真菌特性，流感可降低IPA期间的嗜酸性粒细胞水平。[20]

这项系统综述和META分析显示，与仅流感感染相比，继发曲霉感染患者：脓毒症或感染性休克发生风险显著增加（65.9% vs. 58.3%；OR：3.75）；需要更长时间的机械通气（平均19.3天 vs. 10.4天；估计，0.8）；ICU总死亡率显著升高（45% vs. 23.8%；OR：2.63）；全因死亡率也明显更高（46.4% vs. 26.2%；OR：2.59）。因此，流感后继发曲霉感染与更严重疾病进展、更高死亡率显著相关。[19]

HBP检测对流感合并细菌感染早诊有一定临床价值，BALF PCR核酸检测诊断曲霉感染准确率较高……流感后继发细菌/真菌感染的早期诊断

明确了流感容易继发真菌感染，应该如何做到早期诊断呢？近年来，我们一直希望教育临床医生要关注单纯的细菌感染、真菌感染和流感后继发的细菌/真菌感染在诊断上有类似之处，也有不同之处[21]：

1、临床表现：确诊或疑似流感患者，病初即出现严重临床表现（如重症肺炎、呼吸衰竭、低血压和持续高热）、经抗病毒治疗病情好转但又出现恶化以及经抗病毒治疗3-5ｄ后病情仍未好转的，需考虑合并细菌感染可能；

2、病原学检测：病毒、细菌单独或合并感染临床表现及影像学检查缺乏特异性。对于可能合并细菌感染的流感患者，应在使用抗菌药物前多次送检呼吸道分泌物等样本，积极采用细菌培养、涂片镜检、肺炎链球菌/军团菌尿抗原检测、核酸检测、高通量宏基因组测序等方法开展病原学检测；

3、辅助检查：白细胞、中性粒细胞、CRP 和 PCT 升高对鉴别细菌感染有一定帮助，但暂无统一标准，缺乏特异性。新近肝素结合蛋白（HBP）检测在细菌检测上已有应用。

如何正确解读呢？由于先有流感，所以患者开始出现流感相应的症状。我们发现，如果患者经过抗病毒治疗后病情先有好转，但继而又出现恶化，这可能是继发细菌感染和真菌感染的信号。这时，比常规患者要更加积极地寻找感染源和病原学依据。例如，第一，我们应该尽早做胸部CT，发现影像学改变，以提示患者是否已经合并肺部感染，无论是细菌还是真菌，甚至是其他病毒；第二，我们应该穷尽所有方法检测病原学。除了传统方法，近两年涂片、镜检、培养和抗原抗体检测为我们提供了非常好的方法。对于真菌，它比细菌诊断困难。虽然培养仍然是基本的方法，但是真菌培养时间较长，很多医院可能还不具备完善的真菌培养方法，那么这时分子生物学就可以帮助到我们；第三，目前许多常规炎性标志物可以帮助我们判断患者除外流感是否开始出现细菌感染，例如白细胞总数、中性粒细胞比例、C反应蛋白和PCT等。大家认为PCT的升高对区分单纯的病毒感染还是同时合并细菌感染有很大帮助，然而仍然不够。有时候即使合并了细菌感染，特别是局部感染时，PCT的升高并不明显。

目前正在探索是否有其他指标帮助我们应用，例如血清肝素结合蛋白（HBP）在细菌检测上开始应用于临床，看看对我们临床是否有一定帮助？那么，这项研究确实可以告诉我们。它纳入因流感症状就诊的200例患儿为观察对象，分析临床资料并依据临床诊断分为病毒性流感合并细菌感染组（n=31）、单纯病毒性流感组（n=169），选取同期 30 例健康儿童作为对照组。采用ELISA法检测3组儿童的HBP水平、外周WBC、CRP 水平。还有一项系统综述合META分析，纳入16项探讨HBP诊断准确性的研究，以调查HBP在细菌感染中诊断的准确性。可见，HBP检测对早期诊断流感合并细菌感染有一定的临床价值，值得我们今后进一步探索。[22-23]

对于真菌感染，过去我们制定的许多指南与粒缺患者关系密切，这些标准有时不太适合ICU里重症曲霉感染的诊断标准。[24-27]

目前广泛用于诊断流感相关性肺曲霉病的两个标准是欧洲癌症/真菌病研究和治疗组织（EORTC/MSG）[25]发布的标准和 AspICU标准[26]，这些诊断标准分别适用于不同的危险人群。各个诊断标准之间确诊依据都要依靠组织病理学诊断，但由于宿主因素或影像学特定征象的影响，并不完全适用于IAPA的诊断[27]。

各个标准之间的确诊都强调依靠组织病理学，越来越强调流感后继发感染的宿主因素和影像学改变有其独特之处。因此，近年来我们逐渐开始探索，不再用公用、统一的继发侵袭性真菌感染的诊断标准，而是越来越多地探讨非粒缺患者，如何把握他们各自相应的宿主因素和影像学特征。例如：慢阻肺病的患者合并曲霉感染如何把握？病毒性肺炎（无论新冠还是流感）继发真菌感染的诊断标准有什么差异？或者在重症ICU里，如果怀疑侵袭性曲霉病，其宿主因素如何把握？

在临床研究中发现，流感相关的肺曲霉病中，一半以上患者缺乏IAPA经典宿主风险因素，给临床早期诊断带来困扰[28-29]。例如皮质激素、粒细胞缺乏、白血病化疗和骨髓干细胞移植，这给临床诊断带来一定困难。60%重症IAPA患者不具备IPA典型宿主因素；55.6%重症H1N1合并IAPA患者不具备IPA典型宿主因素[28-29]。

所以可以看到，在2020年发表的IAPA诊断新标准删除了宿主因素。新标准从四个方面（包括共识定义的入选标准、宿主因素、临床特征和真菌学证据）对 IAPA进行诊断（简称IAPA诊断新标准），删除了EORTC/MSG和AspICU诊断标准中的宿主因素，以流感PCR或抗原检测呈阳性且伴有呼吸窘迫症状需入住ICU作为“准入标准”，将IAPA诊断分类为曲霉性气管支气管炎与不伴有曲霉性气管支气管炎的IPA两类。在确诊IAPA标准上，同时认可组织病理学改变结合曲霉PCR检测阳性也可视为确诊依据之一。[24,27,30]

在流感患者中，诊断就分为了两部分，一部分是曲霉性气管/支气管炎，另一部分是没有气管/支气管炎的IPA。这与患者免疫受损的严重程度和性质不同有关。虽然免疫状态受到一定损害，但是没有粒细胞缺乏的话，在流感病毒感染早期合并曲霉病时，可能病灶仅局限在气道内。这时如果有高度怀疑，一定要尽早做气管镜检查，因为这时可能肺部影像学是接近正常的。如果气管镜发现腔内已经出现斑块、伪膜、溃疡，这时从气道局部活检组织发现曲霉菌丝，培养阳性，就可以临床诊断IAPA，甚至不需要血GM阳性。如果血或者肺泡灌洗液GM阳性，同样需要关注患者是否将会出现肺的侵袭。如果这时出现了肺部病变和空洞，也应该考虑为IPA。

因此，对于IAPA一定要注意可能存在两种不同的形式。大家通常熟悉肺部浸润的，可能会忘记早期单纯气管/支气管曲霉侵袭性的改变。这时就会提出一个问题，如何提高诊断率？一是做气管镜，另一个是肺泡灌洗液去做涂片、镜检和分子生物学检测。实际上做分子生物学检测大家往往先想到的是二代测序（NGS）,如果有警惕性，此时可以直接做曲霉的PCR，既快又准确，就可以结合肺泡灌洗液里GM的升高，及时做出临床诊断。

一项系统评价，纳入 19 项前瞻性和回顾性队列研究和病例对照研究，评估支气管肺泡灌洗液（BALF）中 PCR 诊断IPA的准确性，并与BALF中的GM进行直接比较。在19项研究中，双变量模型的总灵敏度和特异度分别为90.2%和96.4%。在PCR与GM的直接比较中，PCR在BALF中的灵敏度高于GM，且没有丢失特异度。因此，这项研究显示，BALF PCR核酸检测诊断曲霉感染的准确率较高。[31]

因此，我们对ICU患者流感相关肺曲霉病进行了回顾性研究，并制定了专家共识：IAPA诊断流程[30]。大家可以按照此流程进行区分，两种不同形式，但最终目标是希望能够获得确诊依据。

为了解决ICU患者中包括病毒感染在内的患者，如何尽早确诊侵袭性真菌病，欧洲最近重新修订了重症监护病房成年患者侵袭性真菌病的共识。[32-33]

重症监护病房成年患者的侵袭性真菌病（FUNDICU）：ESGCIP、EFISG、ESICM等2024年共识定义：

确诊侵袭性曲霉病——无经典宿主因素的非中性粒细胞减少的成年ICU患者确诊IA的定义为：通过活检或针吸从正常无菌部位或肺部获得的标本，组织学或细胞病理学证据显示存在组织侵袭，结合与曲霉属相符的菌丝检测（通过培养或PCR证实）。或者，通过活检或针吸从与感染过程一致的病变处或正常无菌部位获得的样本中，培养出曲霉。

极似（probable）诊断侵袭性肺曲霉病和气管支气管曲霉病——定义极似（probable）诊断IPA或TBA，应符合以下情况：①至少一种相符的症状或体征；②至少一种ICU宿主因素；③至少一项临床标准；④至少一项真菌学标准。

我们分别来阐述。这是非中性粒细胞减少的成年ICU患者极似（probable）诊断侵袭性肺曲霉病和气管支气管曲霉病的定义研究。目前指南给出的症状并非是特异性的，在其他感染中也有发现，例如：发烧、疗效不佳、退热后再发烧、有胸膜炎、有胸膜摩擦音、呼吸困难、咯血、病情经抗感染治疗不好并转恶化……有任何一条曲霉感染的临床表现。宿主因素完全不同于传统的定义，第一是流感，第二是新冠，第三重度COPD，第四是失代偿性肝硬化，第五是艾滋病，第六是实体肿瘤。因此可以看到，在重症病房中，宿主因素把病毒感染排在了最前面，而且是目前公认最常见的病毒感染，第一是流感，第二是新冠。对于临床标准，要么是在气管镜下看到类似于真菌感染的病灶，例如伪膜、溃疡等，或者在CT检查出影像学异常即可。对于真菌学标准，包括BALF培养阳性、血清GM或BALF GM阳性。因此，提出的标准是，在四大类中，每一类中有任何一点符合，就可以怀疑是临床诊断的IPA。[32-33]

因此，指南给出了一个诊治流程[非中性粒细胞减少的成年 ICU 患者极似（probable）诊断lPA和极似（probable）诊断 TBA 定义研究流程图。该流程对于重症患者及早诊断IPA有极大帮助。[32-33]

发病48h内启动抗病毒治疗，可减少细菌感染、降低并发症及病死率……流感后继发细菌/真菌感染的治疗

关于流感后继发细菌/真菌感染的治疗，一旦确诊，应尽早治疗。指南推荐，确诊流感患者应尽早（48h内）进行抗病毒治疗；重症或重症高危流感患者应尽早给予经验性抗病毒治疗，而无需等待流感病原学确诊结果。重症或重症高危流感患者，指的是老年人、儿童、孕妇、肥胖人群、有基础疾病人群，这五类患者。[34-36]

一项调查研究纳入185例在加拿大安大略省某护理机构进行长期护理的老年人(中位年龄84岁)，在1999-2000年给予抗病毒治疗或预防，考察抗病毒药物控制流感暴发、肺炎、住院和急性流感并发症死亡的效果。因此，发病48h内启动抗病毒治疗，可减少细菌感染、降低并发症及病死率[35]。

目前抗病毒药物非常多，临床上最热门的应用是奥司他韦和新近上市的玛巴洛沙韦。这两种药物对流感病毒的治疗都非常有效。这是目前临床常用的抗流感病毒药物的作用机理[38-40]。

一项中国人群真实世界研究，纳入2022年6月至2023年6月的青少年和成人门诊甲流患者509例，玛巴洛沙韦组330例，奥司他韦组179例，对比玛巴洛沙韦和奥司他韦在退热、症状缓解、安全性及减少家庭内流感传播方面的差异。显示：玛巴洛沙韦显著缩短退热时间，优于奥司他韦（1:1匹配后：15h vs 32h，P*

CAPSTONE-2研究为一项随机、双盲双模拟、安慰剂对照、奥司他韦对照、多中心、3期临床试验，纳入门诊2184例无并发症但有流感相关并发症高风险的≥12岁青少年和成人患者(其中mITT人群：1163例)，随机分为玛巴洛沙韦组(n=388)，奥司他韦组(n=389)和安慰剂组(n=386)。主要疗效终点为流感症状改善时间(TTIIS)；次要临床终点为：1.流感症状减轻(定义为无症状或症状轻微)时间；2.患者报告发热消退的时间；3.流感相关并发症数量；4.恢复患病前健康状态的时间等。旨在评估单剂量玛巴洛沙韦相比于安慰剂和奥司他韦，治疗门诊高风险成人和青少年流感患者的疗效和耐受性。另一项回顾性、观察性、队列研究：从日本健康保险索赔数据库中提取的真实患者数据(2018年10月1日至2019年4月17日，n=339007)，比较接受玛巴洛沙韦或神经氨酸酶抑制剂治疗的患者住院率、抗菌药物使用、继发性肺炎及额外使用抗流感药物的情况。因此，玛巴洛沙韦显著减少流感相关并发症，并在降低流感住院方面可能存在获益。[43-44]

对于已继发细菌感染的流感患者，建议早期经验性使用覆盖常见病原菌的抗菌药物。[45,21,46]

一项研究纳入170例重症监护病房（ICU）中患有流感和呼吸衰竭的儿童（127 例甲流，43例乙流），其中流感合并MRSA感染30例，合并非MRSA感染61例，无细菌合并感染79例，比较3类儿童的基线特征、临床病程和治疗方法。在30例MRSA儿童中，有29例在住院后24h内接受万古霉素治疗（1例死亡患儿早期接受克林霉素单药治疗）。其中43.3%（13/29）接受万古霉素单药治疗，51.7%（15/29）接受万古霉素联合治疗。临床研究显示，流感合并MRSA感染重症患者尽早使用万古霉素，联合第2种抗MRSA药物，可以降低死亡风险。[47]

但流感患者无明显合并细菌感染证据时，不推荐使用抗菌药物，必须强调合理使用抗菌药物的重要性。[48]

流感后继发细菌感染患者的其他治疗，如糖皮质激素治疗：目前，使用糖皮质激素治疗重症流感，暂无循证医学依据，全身大剂量使用激素可能会增加继发感染的风险及增强病毒复制。我国仅推荐在血流动力学不稳定、需要血管加压药治疗时，考虑使用小剂量激素（甲泼尼龙 1-2mg/kg/d 或氢化可的松 5-10mg /kg/d）静脉滴注；再如免疫治疗：目前，不常规使用静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）等免疫调节剂治疗流感患者。但研究发现，重症H1N1患者接受恢复期免疫球蛋白（抗体滴度＞1：640）治疗后，病毒载量明显下降。[21,49]

这是流感继发细菌感染的病例报道。患儿，男，1岁3个月，其临床特点为发热、咳嗽、气喘、气促。之后病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多发气漏，查流感病毒B抗体阳性，胸部CT提示双肺广泛渗出，实变及气肿样改变。入院后给予阿莫西林舒巴坦静脉滴注2次/d，奥司他韦颗粒30mg，2次/d口服抗感染；甲泼尼龙静脉滴注、布地奈德、特布他林喷雾吸入抗炎平喘；持续正压通气(CPAP)呼吸支持等治疗。患儿在PICU治疗24h，仍反复高热、咳嗽、气喘进行性加重，复查胸片示：双肺多发渗出，多发气胸形成(图1) 。遂停阿莫西林舒巴坦，更换为亚胺培南静脉滴注抗感染；继续奥司他韦颗粒，甲泼尼龙等治疗；行电子支气管镜检查排除呼吸道异物；行胸腔穿刺术穿刺排气，并行灌洗治疗。患儿体温逐渐下降，咳嗽、气喘明显缓解。炎症指标逐渐降至正常，流感病毒B抗体阳性。查胸部CT(图2)。患儿体温稳定，咳嗽、气喘缓解，治疗2周转呼吸科。[50]

对于流感后继发真菌感染的患者，建议尽早开始抗真菌治疗。一项多中心、回顾性、观察研究，纳入荷兰8个医疗中心ICU收治的144例流感病例，其中23例(16%)符合流感合并曲霉感染(IAA)诊断，旨在描述成人IAA的诊断、治疗和结局。其中21例(91%)感染甲流，所有患者均接受奥司他韦或扎那米韦治疗[51]。获得流感诊断到给予抗真菌治疗中位时间：生存组2天 vs. 死亡组9天，Mann-Whitney P=0.06；差异的95%CI：-0.2，13)，这表明流感合并曲霉感染的早期诊断和治疗至关重要[27,51]。

关于IA的目标治疗推荐，各指南推荐治疗药物总结：一线治疗药物：多以伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑为主；替代方案：两性霉素B脂质体 (唑类不耐受或耐药)，棘白菌素类 (危重患者) 等；联合治疗：如棘白菌素类药物+伏立康唑；或两性霉素B脂质体，必要时还可以结合手术治疗，IPA可以联合雾化吸入两性霉素B 治疗。[52-55]

指南推荐，艾沙康唑或伏立康唑为流感后继发曲霉感染的一线用药。[56,30,57]

一项随机、开放标签、概念验证试验，纳入88例入住ICU因流感导致呼吸衰竭的患者，在症状出现后10天内和入住ICU后48小时内按1:1随机分组为7天静脉注射泊沙康唑（POS）预防组与无预防（仅标准治疗，SOC）组，主要终点是入住ICU后48小时内未发生流感相关肺曲霉病（IAPA)）患者在ICU住院期间的IAPA发生率[改良意向治疗（MITT）人群]。21例 (24%) 患者发生IAPA，其中大多数(71%, 15/21)在入住ICU后48小时内诊断出来，因此排除在MITT人群之外，与SOC组相比，POS组的IAPA发病率并未显著降低，尽管进行了快速抗真菌治疗，早期IAPA的ICU死亡率仍很高[58]。因此，流感患者是否进行抗真菌预防性用药还有待进一步探讨[27,57]。

对于流感后继发曲霉感染患者的支持治疗。1、呼吸支持治疗：临床实践中，多次气管镜下吸痰、俯卧位治疗、机械通气等通过改善痰液引流及肺通气起到一定的治疗效果，但这些目前尚无相关循证医学证据；有创通气治疗往往对于重症流感病毒性肺炎所致急性呼吸窘迫综合征患者起到较好的肺保护作用，较高的持续正压通气治疗往往可以提高 ARDS 患者的生存率；俯卧位治疗可改善流感所致严重急性呼吸窘迫综合征患者氧合，减少二氧化碳滞留。2、体外膜肺氧合（ECMO）：作为终极呼吸支持手段，ECMO在IAPA中有效性及安全性的研究较少。有研究报道了2例IAPA患者通过ECMO治疗45和52d后好转出院，可见ECMO对于IAPA治疗有效，但其治疗时机、合并其他感染及血流动力学等其他问题仍待进一步研究。3、连续性肾脏替代治疗（CRRT）：可辅助早期清除炎性介质、抑制过度炎症反应，从理论上讲可能辅助 IAPA 的治疗，但这些目前尚无相关循证医学证据，是未来的研究方向。[27]

这是一例重症流感继发肺曲霉病的病例报道。42岁女性患者，主因“间断咳嗽、咳痰，伴进行性加重的呼吸困难”入院，病情进展快，早期行气管插管及体外膜肺氧合（ECMO）支持治疗，乙型流感病毒核酸阳性，多次痰培养及肺泡灌洗液培养检出曲霉，支气管镜检查示斑片状絮状物严重阻塞支气管，诊断为流感相关肺曲霉病。积极抗真菌治疗后撤离ECMO，之后再次出现氧合恶化行ECMO置管，最终患者因肺出血死亡。因此，重症流感继发曲霉感染的病例同样非常严重。[59]

总结

1、流感继发细菌和真菌感染已经成为非常重要的并发症。其发病率高，病死率高，诊断困难，需要高度警惕；2、流感继发细菌感染要关注耐药菌感染，真菌感染要关注曲霉。除了常见的肺炎链球菌之外，细菌感染中MRSA，CRE感染值得关注。流感已经称为肺曲霉病的独立危险因素。3、抗感染治疗要把握适应证，合理使用抗感染药物：没有细菌感染证据不应过度使用抗菌药物；合理使用抗真菌药物。

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施毅

南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科，教授、主任医师、博士生导师、博士后导师；美国胸科医师学会资深会员；中国老年医学学会呼吸病学分会副会长兼感染学组组长；中国医药教育协会感染疾病专业委员会常委；中国医药教育协会真菌病专业委员会常委；中国药学会第三届药物临床评价研究专业委员会抗感染学组副组长；《中国感染与化疗杂志》副主编。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢施毅教授的审阅修改！

* 感谢罗氏抗感染治疗领域的大力支持！

责编：Jerry

来源：呼吸界