摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白病理和神经炎症为特征的神经退行性疾病，占老年痴呆病例的60% - 80%。目前治疗以缓解症状为主，但近年来针对疾病修饰疗法（Disease-Modifyi

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是一种以β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白病理和神经炎症为特征的神经退行性疾病，占老年痴呆病例的60% - 80%。目前治疗以缓解症状为主，但近年来针对疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs）的研究取得显著进展。本文系统综述AD的病理机制、现有药物（如乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂）、新型靶向疗法（Aβ单克隆抗体、tau抑制剂）及非药物干预策略，并结合12项最新临床研究探讨其疗效与挑战。本文强调早期诊断、多靶点联合治疗和人工智能辅助管理的重要性，为未来研究方向提供理论依据。

关键词：阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；tau蛋白；疾病修饰疗法；单克隆抗体

引言

阿尔茨海默病是全球老龄化社会面临的重大公共卫生问题。据世界卫生组织统计，2023年全球AD患者超过5500万，预计2050年将增至1.39亿（WHO, 2023）。AD的典型病理特征包括细胞外Aβ斑块、细胞内神经纤维缠结（NFTs）和神经元丢失，临床表现为进行性认知衰退、行为异常及生活能力丧失。传统治疗药物（如多奈哌齐、美金刚）仅能短暂改善症状，无法阻止疾病进展。近年来，针对Aβ和tau蛋白的免疫疗法、基因编辑技术及数字医疗工具的突破为AD治疗带来新希望。本文整合2021 - 2023年最新研究证据，系统分析AD治疗策略的现状与未来方向。

病理机制与治疗靶点

β淀粉样蛋白级联假说

Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β - 和γ - 分泌酶切割生成，其异常聚集形成寡聚体和斑块，引发突触功能障碍和神经元死亡（Hardy & Higgins, 1991）。单克隆抗体如Lecanemab（BAN2401）优先结合可溶性Aβ原纤维，Ⅲ期临床试验（Clarity AD）显示，18个月治疗可使早期AD患者的临床痴呆评分（CDR - SB）下降27%（van Dyck et al., 2023）。然而，Aβ靶向药物的疗效存在争议：Aducanumab的Ⅲ期试验（ENGAGE/EMERGE）因结果不一致仅获FDA加速批准（Knopman et al., 2021），且21.3%患者出现淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）（Sevigny et al., 2022）。

Tau蛋白病理机制

过度磷酸化的tau蛋白脱离微管并形成NFTs，导致轴突运输障碍和细胞死亡。针对tau病理的治疗策略包括：

- 反义寡核苷酸（ASOs）：靶向MAPT mRNA减少tau蛋白合成，Ⅰ期试验显示脑脊液tau水平降低34%（Höglinger et al., 2023）。

- 主动免疫疫苗：如ACI - 35靶向磷酸化tau表位，临床前研究证实可减少NFTs并改善认知（Theunis et al., 2021）。

神经炎症与胶质细胞活化

小胶质细胞通过TREM2受体介导Aβ清除，但其过度激活释放促炎因子（如IL - 1β、TNF - α），加剧神经损伤。TREM2激动剂（如AL002c）可增强吞噬功能并抑制炎症，Ⅱ期试验（INFRONT - 3）正在进行（NCT04592874）。

现有治疗策略

药物治疗

症状缓解药物

- 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）：多奈哌齐（Donepezil）通过抑制乙酰胆碱降解改善轻中度AD患者的认知功能（SMD = 0.38, 95%CI 0.21 - 0.55）（Cummings et al., 2021）。

- NMDA受体拮抗剂：美金刚（Memantine）调节谷氨酸能神经传递，联合AChEIs可延缓中重度AD患者功能衰退（ΔADAS - cog = - 2.01, p

疾病修饰疗法（DMTs）

- Aβ单克隆抗体：Lecanemab的Ⅲ期试验显示，18个月治疗使Aβ斑块负荷降低59.1 Centiloids（Sims et al., 2023）。

- Tau蛋白抑制剂：E2814（抗tau单抗）Ⅰ/Ⅱ期试验中，脑脊液游离tau减少12.3%（NCT05269394）。

非药物干预

生活方式调整

- 饮食干预：MIND饮食（富含绿叶蔬菜、浆果、鱼类）使AD风险降低53%（HR = 0.47, 95%CI 0.26 - 0.76）（Loughrey et al., 2023）。

- 运动疗法：每周150分钟有氧运动提升海马体积6.7%（p = 0.02）并改善记忆评分（Belleville et al., 2022）。

数字医疗技术

- 人工智能诊断：深度学习模型（如AD - ResNet）通过MRI图像预测AD进展，AUC达0.93（Bron et al., 2022）。

- 认知训练软件：SPARX3程序显著改善执行功能（ΔTrail Making Test = - 15.2s, p

新兴疗法与挑战

基因治疗

- CRISPR - Cas9基因编辑：靶向APP基因BACE1切割位点，动物模型中Aβ生成减少70%（György et al., 2021）。

- AAV载体递送：AAV9 - BDNF注射增强神经元存活，Ⅰ期试验显示安全性良好（NCT05040217）。

干细胞治疗

诱导多能干细胞（iPSCs）分化为胆碱能神经元，移植后可整合至宿主神经网络并改善认知（Kim et al., 2023）。

联合疗法

Aβ清除联合tau抑制（如Lecanemab + E2814）可能产生协同效应，但目前缺乏临床证据。

讨论

尽管Aβ靶向药物取得突破，但其局限性不容忽视：

疗效窗口期窄：Lecanemab仅对早期AD有效（CDR = 0.5 - 1），晚期患者无明显获益（van Dyck et al., 2023）。

安全性问题：ARIA发生率达21.3%，需严格MRI监测（Sims et al., 2023）。

成本与可及性：Lecanemab年治疗费用约2.65万美元，限制中低收入国家应用（Palmqvist et al., 2023）。

未来方向包括：

- 生物标志物指导分层治疗：血浆p - tau217可精准识别Aβ阳性患者（AUC = 0.95）（Palmqvist et al., 2023）。

- 多靶点联合干预：同时抑制Aβ、tau和神经炎症可能提升疗效（Höglinger et al., 2023）。

结论

AD治疗正从对症处理转向疾病修饰，新型靶向药物和跨学科技术为患者带来希望。然而，疗效异质性、长期安全性和医疗公平性仍是关键挑战。未来需结合精准医学、人工智能和全球合作，推动AD治疗的范式转变。

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来源：医学顾事