摘要：随着医学进步，某些以前无法治愈的疾病，如银屑病，正被重新定义为可能治愈。生物疗法改变了重度银屑病的缓解标准，尽管停药后疾病通常复发，但对病理机制的更深入了解和个别成功案例让我们假设银屑病可以治愈。我们建议通过个性化的组合治疗方法（包括生物制剂、高级疗法和生活方

随着医学进步，某些以前无法治愈的疾病，如银屑病，正被重新定义为可能治愈。生物疗法改变了重度银屑病的缓解标准，尽管停药后疾病通常复发，但对病理机制的更深入了解和个别成功案例让我们假设银屑病可以治愈。我们建议通过个性化的组合治疗方法（包括生物制剂、高级疗法和生活方式改变）来恢复免疫平衡，从而实现银屑病的治愈。

引言

银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，影响全球至少6000万人，并与心脏代谢疾病、银屑病关节炎和抑郁症等多种疾病相关。尽管针对单一细胞因子的生物制剂对重度银屑病患者有显著效果，但其治疗范围有限，且停药后常复发。同时，许多患者未能获得所有可用治疗，导致个人和社会负担加重，因此寻找有效治疗方法显得尤为重要。

银屑病的遗传易感性与环境因素共同作用，目前已发现109个易感位点，但尚无明确的基因标志物来预测自发消退或疾病严重程度。大约28%的病例与遗传直接相关，其他则受到环境心理因素（如感染、压力、吸烟等）的影响，导致复杂的免疫反应。

我们现在假设银屑病是可以治愈的，治愈的定义是停止治疗后至少5年无复发。实现治愈的关键在于恢复免疫稳态，通过破坏推动炎症的细胞因子和前馈炎症循环。我们建议采用P4医学原则（预防、个性化、预测和参与）来管理患者，促进早期干预，包括生物制剂、高级疗法和生活方式改变。

图1展示了针对性干预措施以治愈银屑病并恢复皮肤免疫稳态的过程

（1）健康的皮肤：特征为免疫稳态，调节性T细胞（Tregs）在维持Th17/Treg平衡中起关键作用。

（2）非病变性银屑病皮肤：临床表现正常，但存在细微免疫变化，如皮肤屏障受损、轻度炎性细胞浸润和表皮朗格汉斯细胞（LCs）迁移受损。

（3）银屑病斑块：疾病与遗传有关，关键位点包括HLA C*06:02、IL23和TYK2。环境因素触发疾病，通过表观遗传调节（如DNA甲基化和组蛋白修饰）影响临床表现。发病机制涉及先天与适应性免疫反应的复杂相互作用，其中T淋巴细胞、树突状细胞（DC）、角质形成细胞和成纤维细胞在IL-23/Th17细胞轴中发挥关键作用。Tregs功能失调，部分转化为Th17型。IL-23依赖性的IL-17A+CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）也促进阳性炎症循环。我们建议个性化医学方法以恢复免疫稳态并靶向TRM，包括基因治疗、生活方式改变、表观遗传治疗和高剂量生物制剂的早期干预。

（4）皮损已清除的银屑病皮肤：传统疗法无法重置免疫系统，停药后复发是重大挑战，主要因为IL-23依赖的IL-17A+CD8+ TRM在已清除皮肤中的持久性。

（5）治愈银屑病皮肤：目标是清除临床表现并完全恢复免疫稳态。

（6）（注：DC-树突状细胞; LC-朗格汉斯细胞; Th-辅助T细胞; Treg-调节性T细胞; TRM-组织驻留记忆T细胞）

一、全身治疗的早期干预

银屑病管理的一大挑战是停药后的复发，这与IL-23依赖性CD8+组织驻留记忆T细胞（TRM）在皮损已清除的银屑病皮肤中的积累有关。研究显示，IL-17产生的表皮CD8+ TRM（TRM-17）与银屑病病程正相关。因此，早期靶向TRM，尤其是在发病的第一年内，使用抗IL-23p19生物制剂，可能提供治愈的机会。例如，抗IL-23p19生物制剂古塞奇尤单抗在病程短（2年内）的患者中更可能清除银屑病，而接受抗IL-17A生物制剂司库奇尤单抗的患者如果在发病后一年内治疗，预后也更好。这些初步结果需要通过随机临床试验验证。

为了实现银屑病的早期治疗和预防后遗症，早期诊断和适当管理至关重要，英国索尔福德的社区快速访问诊所就是一个实例。

长期清除银屑病的策略之一是使用高剂量抗IL-23p19生物制剂以消除IL-23依赖性CD8+ TRM。在KNOCKOUT临床试验中，接受大剂量risankizumab治疗的患者中，有43%在第52周达到了完全清除，且TRM-17细胞显著减少。risankizumab的单次高剂量注射也能实现至少6个月的完全清除，并使银屑病斑块的基因表达恢复正常。

尽管这些结果对生物制剂的使用持乐观态度，但尚不确定TRM的清除是否能长期维持免疫平衡，以及患者是否能在5年后无需治疗而保持无病状态。与生物制剂和其他全身疗法相比，先进疗法的一个关键优势在于它们能够恢复免疫稳态，从而提供潜在的治愈机会。

二、先进疗法

先进疗法包括细胞疗法、基因疗法和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。这些疗法相较于生物制剂具有独特优势，因为它们能够感知宿主的免疫环境，并通过对先天和适应性免疫细胞的多重影响来恢复体内平衡。虽然目前提到的先进疗法尚未用于银屑病治疗，但我们认为它们在炎症性疾病管理中可能会成为未来的主流。

01 造血干细胞移植（HSCT）与其应用

HSCT 是一种在清髓性或淋巴清性预处理后，通过静脉输注同种异体或自体造血干细胞来治疗各种疾病的方法。它被实验用于治疗免疫介导的炎症性疾病（IMID），如克罗恩病，并可能实现长期缓解或治愈。预处理阶段消融患者的免疫系统，随后用供体的淋巴细胞重建免疫系统，这可能是其治愈效果的原因之一。尽管 HSCT 对严重银屑病有一定的疗效，但也伴随着高风险，因此需要更安全的替代疗法。

02 间充质基质细胞（MSCs）

间充质基质细胞是一种具有免疫调节功能的细胞群体，能逃避同种异体排斥反应，成为 IMID 的理想疗法。MSC 通过释放抗炎因子和增强调节性 T 细胞（Treg）活性来发挥免疫调节作用。在银屑病患者中，MSC 的安全性和有效性已有初步证据，但仍需更多对照试验来确定其最佳治疗方案。

03 Tregs

CD4⁺ FOXP3⁺ Tregs 是维持免疫稳态的重要调节因子。在银屑病中，Tregs 的功能受损，导致炎症持续存在。通过增强 Tregs 的频率和功能，可能为银屑病的治疗提供新的思路。

04 CAR T 细胞疗法

CAR T 细胞疗法通过基因工程技术改变患者自体T细胞，使其能够特异性识别和消灭自身反应性T细胞，从而有潜力治疗银屑病。

05 双特异性 T 细胞接合器疗法（BiTE）

BiTE 通过连接B细胞和T细胞的Ig片段实现靶向细胞凋亡。虽然在银屑病中的应用尚需进一步研究，但它在其他疾病中的初步效果引起关注。

06 基因治疗

基因编辑技术如 CRISPR/Cas9 为治疗银屑病提供了新的可能性，能够改变与疾病相关的遗传易感性。

07 MicroRNA 编辑疗法

MicroRNA 在银屑病的表达中起重要作用，通过调节T细胞等细胞的功能，可以开发出新的治疗策略。

三、生活方式改变

生活方式的改变，如减肥、饮食调整和压力管理，可能对银屑病的管理有积极影响。研究表明，银屑病与心血管疾病之间存在复杂的相互关系，未来的研究将进一步探讨这一领域。

结论

银屑病是一种复杂的疾病，我们对其发病机制中自身抗原和基因表观遗传学免疫串扰的理解仍有不足，这增加了治愈的挑战。尽管如此，我们认为银屑病是可以治愈的假设既及时又可测试。创新的临床试验设计，如适应性平台试验，可以捕捉治疗后的病情清除持续时间，而不仅仅是改善，为这一假设提供验证。

我们计划通过组合方法，基于个体的临床、遗传和免疫因素，分层和个性化治疗，特别是在患者发病的第一年内，及时使用生物制剂、先进疗法和生活方式干预，无论疾病严重程度如何。这将为未来的医疗保健提供一种动态的P4医学方法。

长期以来，银屑病和其他免疫介导性疾病（IMID）的管理主要关注改善而非治愈。患者理应期望获得更高的治疗目标，这可以通过现代技术和疗法来实现。我们相信，到2035年实现银屑病的治愈是一个可现实的目标。

参考文献 ：Lwin SM, Azrielant S, He J, Griffiths CEM. Curing Psoriasis. J Invest Dermatol. 2024 Dec;144(12):2645-2649. doi: 10.1016/j.jid.2024.09.012. Epub 2024 Oct 22. PMID: 39436345.

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来源：医脉通风湿汇