摘要：管花肉苁蓉是著名的补肾中药，被誉为“沙漠人参”。这种寄生于干旱地区的植物不仅在传统中药中有着悠久的历史，还以其丰富的苯乙醇苷类化合物（PhGs）而闻名。这些化合物中，松果菊苷（Echinacoside，ECH）尤为重要，因其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性

管花肉苁蓉是著名的补肾中药，被誉为“沙漠人参”。这种寄生于干旱地区的植物不仅在传统中药中有着悠久的历史，还以其丰富的苯乙醇苷类化合物（PhGs）而闻名。这些化合物中，松果菊苷（Echinacoside，ECH）尤为重要，因其在阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的治疗潜力而备受关注，也是许多商业药物中的有效成分。然而，由于 ECH 结构复杂，其完整生物合成路径长期未解，这不仅限制了其药理研究，也阻碍了其可持续开发。

近期，北京大学屠鹏飞课题组通过先进的合成生物学技术，全面解析了 ECH 的生物合成路径，并在烟草中实现了高效表达。这一突破为神经退行性疾病的治疗带来了新的希望，同时也展示了合成生物学在药物开发中的巨大潜力。文章以“Complete pathway elucidation of echinacoside in Cistanche tubulosa and de novo biosynthesis of phenylethanoid glycosides”为题发表在 Nature Communications 上。

屠鹏飞团队深耕肉苁蓉研究三十余年，创制了以 ECH 为主要成分、治疗血管性痴呆的有效部位新药“苁蓉总苷胶囊”，2005 年批准上市；以 ECH 为原料药的创新药物“脑清智明片”也已完成 Ⅰ 期临床试验。

ECH 的生物合成从酪氨酸出发，经历了一系列关键的酶促反应，最终生成酪醇这一核心中间体。研究团队发现，这一过程主要通过两条途径完成。第一条途径中，酪氨酸在酪氨酸脱羧酶（CtTyDC）的作用下转化为酪胺，随后酪胺氧化酶（CtTYO）将其氧化为 4-羟基苯乙醛，最终在醇脱氢酶（ADH）的催化下被还原为酪醇；第二条途径则由酪氨酸转氨酶（CtTAT）首先催化酪氨酸生成 4-羟基苯丙酮酸，再经苯丙酮酸脱羧酶（CtPPDC）催化生成 4-羟基苯乙醛，最终同样通过 ADH 完成酪醇的合成。此外，苯丙氨酸脱羧酶（CtAAS）和 4-羟基苯乙醛还原酶（Ct4HPAR）分别负责将酪氨酸直接转化为 4-羟基苯乙醛和进一步将其还原为酪醇。这些代谢路径不仅展示了植物代谢的复杂性，也为人工重建提供了可能性。

图 | 松果菊苷（ECH）的可能生物合成途径（来源：上述论文）

通过在烟草（Nicotiana benthamiana）中瞬时表达相关基因，研究团队成功验证了上述两条途径的功能。实验显示，无论是单个基因的过表达还是通过 RNA 干扰技术抑制特定基因的表达，都显著影响了酪醇的积累水平。这些结果不仅证实了两条途径在 ECH 合成中的重要性，也为进一步探索下游路径的合成奠定了坚实基础。

在从酪醇到 ECH 的生物合成路径中，下游的糖基转移和酰基修饰反应至关重要。研究团队通过转录组分析，从“沙漠人参”中鉴定出 11 个可能参与ECH合成的 UDP-糖基转移酶（UGT）基因，并进一步确定了其中 3 个基因在 ECH 的糖基化过程中发挥了核心作用。其中，CtUGT85A191 和 CtUGT85AF12、CtUGT85AF13 可以高效催化酪醇或羟基酪醇的糖基化反应，生成红景天苷或者羟基红景天苷。

中心葡萄糖基 3′鼠李糖基化取代是肉苁蓉中结构多样性苯乙醇苷类化合物的一个显著的结构特点，团队鉴定获得了一条鼠李糖基转移酶 CtUGT79G1，该酶能够特异性的识别 UDP-鼠李糖为糖基供体，分别以桂叶苷 A 或木通苯乙醇苷 A 为底物生成桂叶苷 B 或毛蕊花糖苷；最终由糖基转移酶 CtUGT73EV1 完成中心糖基 6′位的葡萄糖基化取代反应，将毛蕊花糖苷转化为 ECH。

图 | 管花肉苁蓉中 ECH 的完整生物合成途径涉及多种PhGs中间体的合成网络（来源：上述论文）

同时，研究团队还鉴定了 6 个可能参与 ECH 酰基修饰的酰基转移酶（AT）基因，其中 CtAT-E 表现出独特的功能。它能够催化红景天苷发生酰基化反应，生成具有不同生物活性的中间产物。这些酰基修饰不仅丰富了 ECH 的化学结构，也显著提升了其药理活性。通过将这些基因导入烟草中进行瞬时表达，研究团队成功重现了从酪醇到 ECH 的完整生物合成路径。这一系统的高效运行表明，糖基转移和酰基修饰之间的协同作用在合成复杂天然产物中起到了关键作用。更令人振奋的是，这些研究还揭示了合成其他苯乙醇苷类化合物的可能性，为未来的合成生物学应用提供了宝贵的参考。

图 | 在烟草中实现 23 个苯乙醇苷类化合物的异源从头合成（来源：上述论文）

这项研究不仅在学术上具有重要意义，也为传统药用植物的可持续利用提供了解决方案。ECH 天然存在于“沙漠人参”中，但由于过度采摘和环境恶化，其资源日益稀缺。通过合成生物学技术，将相关基因导入可快速生长的植物（如烟草）或微生物中，不仅能够满足药物开发的需求，还能有效减少对野生资源的依赖。此外，这一研究成果为其他苯乙醇苷类化合物的人工合成提供了范例。通过调控糖基转移和酰基修饰等关键步骤，可以设计和生产更多具有特定药理活性的衍生物，为未来的个性化药物开发开辟新路径。

从解析自然界中复杂代谢物的合成路径，到通过基因工程实现高效生产，ECH 合成路径的破解不仅为神经退行性疾病的治疗提供了新的可能，也展示了科技在解决资源短缺和生态保护难题中的潜力。未来，随着更多基因组学和代谢组学技术的应用，有望破解更多复杂天然产物的合成奥秘，实现从实验室到工业生产的全面转化。

参考链接：

1.Huang, W., Yan, Y., Tian, W. et al. Complete pathway elucidation of echinacoside in Cistanche tubulosa and de novo biosynthesis of phenylethanoid glycosides. Nat Commun 16, 882 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56243-9

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来源：生辉SciPhi