摘要：栏目又和大家见面啦！本期由来自北京协和医院赵海涛教授领衔盘点《2024年度肝癌研究进展》，让我们一起跟随作者去看看2024年度肝癌治疗领域的大事件吧!
编者按：以字为媒，以言为镜，【年度盘点
】栏目又和大家见面啦！本期由来自北京协和医院赵海涛教授领衔盘点《2024年度肝癌研究进展》，让我们一起跟随作者去看看2024年度肝癌治疗领域的大事件吧!作者
赵海涛
▶ 北京协和医院肝脏外科行政副主任，主任医师、博士生导师
▶ 国家万人计划专家（领军人才）
▶ 第23届“吴杨奖”获得者
▶ 中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
▶ 中国临床肿瘤学会(CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
▶ 中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
▶ 北京大学校友会理事
▶ 欧美同学会医师协会副秘书长
▶ 欧美同学会医师协会青委会主委
▶ 欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委
▶ 科技部重大项目评审专家
近年随着免疫治疗、新辅助治疗、靶向治疗和细胞疗法的不断进步，原发性肝癌的治疗迎来了新的突破，尤其在晚期肝细胞癌患者中，免疫治疗的应用显著提高了患者的生存率。本文将重点回顾2024年肝癌治疗领域的最新进展，特别是免疫治疗3.0的崛起、过继细胞疗法的创新以及中国“双艾组合”治疗方案的临床表现。
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免疫治疗3.0：
免疫检查点抑制系统治疗与局部治疗的结合
免疫联合治疗已进入免疫治疗3.0的时代，以免疫检查点抑制剂为基础的系统治疗方案与局部治疗手段相结合的立体综合治疗模式已成为中晚期肝细胞癌治疗的首选。PD-(L)1单抗联用小分子靶向治疗药物的治疗方案与局部治疗联合，能够显著提高肝细胞癌患者的疗效。中国多中心随机对照临床试验CHANCE2201研究已在国际期刊发表，证明靶免联合TACE的在肝细胞癌患者一线治疗中能显著改善患者生存预后，靶免联合TACE试验组中位总生存期（Overall survival, OS）显著高于单纯靶免治疗的患者 (22.6个月 vs. 15.9个月 P [1]同样的，在另一项中国多中心研究证明伴有肝外转移病灶的晚期肝细胞癌患者中，同样可从免疫治疗3.0方案中获益，局部介入肝动脉灌注化疗（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy, HAIC）与经典的PD-1单抗联合仑伐替尼治疗方案，使患者中位OS显著提升27.0 个月（P [2]靶免联合局部方案在全球多中心的大型临床试验中也得到了检验。美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会和欧洲肿瘤内科学会亚洲年会上，全球多中心III期随机对照临床试验LEAP-012和EMERALD-1也公布了喜人的初步数据。LEAP-012研究中帕博利珠单抗与仑伐替尼（可乐组合）与TACE介入治疗联合治疗中期肝细胞癌患者与单独使用TACE相比，使患者中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）从10.0个月延长至14.6个月。LEAP-012研究是首个获得阳性结果的免疫治疗3.0的全球多中心的双盲III期临床试验，同时此研究的中国患者占比达41.7%，更能反映中国患者的受益程度。[3]靶向免疫联合局部治疗的安全性也在EMERALD-1中试验得到检验，度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗的基础上加用TACE，使晚期肝细胞癌患者的客观缓解率高达43.6%，中位PFS达15.0个月。[4]在EMERALD-1研究中实验组治疗相关并导致治疗终止的AE发生率仅8.4%，安全性显著高于免疫联合局部和单纯局部治疗方案。此外，在此研究中也证明了抗血管生成药物在免疫治疗中的重要作用，度伐利尤单抗+TACE组相较于单纯TACE组并未使患者取得PFS获益，直至增加贝伐珠单抗后患者PFS才显著延长。因此抗血管生成类药物的使用在免疫治疗3.0中不可或缺。2 中国原研PD-1单抗：肝癌国际治疗的中国声音
国内自主研发的免疫检查点抑制剂卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗在肝癌国际治疗领域提出了中国方案。免疫治疗方案——“双艾组合”，即国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合VEGFR2抑制剂阿帕替尼，在多个临床试验中表现出了卓越的疗效。近期在美国临床肿瘤学会年会上，国际多中心CARES-310研究公布了最终生存分析结果，双艾组合一线治疗将中晚期肝细胞癌患者的中位PFS和中位OS分别延长至5.6个月和22.1个月，均显著高于索拉非尼治疗的患者。[5, 6]CARES-310研究是晚期HCC靶免联合一线治疗领域首次报告3年OS率的III期研究，双艾组合治疗后的患者3年OS率为37.7%，展现了免疫药物的“长拖尾效应”。此外，另一个国产自研PD-1单抗特瑞普利单抗与贝伐珠单抗联合同样在HEPATORCH研究中表现出优异的效果。[7]3 强强联手：两种免疫检查点抑制剂联用
以PD-(L)1单抗为基础，与其他免疫检查点抑制剂，如CTLA-4抑制剂联用的“双免”方案也在逐步深入，取得了显著的临床结果。HIMALAYA研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，旨在评估STRIDE方案（度伐利尤单抗联合伊匹木单抗）与索拉非尼对比的疗效与安全性。[8]STRIDE方案显著延长了不可切除肝细胞癌患者的OS。HIMALAYA研究显示出前所未有的5年OS率，19.6%的患者在STRIDE治疗5年后仍存活，而在肿瘤退缩在50%~100%的患者中，STRIDE方案治疗的5年OS率更是高达63.4%。[9, 10]作为全球首个双免联合方案一线治疗晚期HCC获得阳性结果的III期临床研究，成功开启了HCC一线双免疫治疗时代，亚洲亚组数据显示，中国香港和台湾地区患者中，接受STRIDE方案治疗的患者中位OS达29.4个月，3年生存率达到49.2%。[11]CheckMate 9DW研究是另一项关键的临床试验，探索了纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合对比仑伐替尼或索拉非尼在不可切除肝细胞癌中的效果。[12]该研究显示，联合治疗组的OS和PFS都显著优于单药治疗组，尤其在早期治疗的患者中，联合治疗表现出了更强的抗肿瘤活性。联合治疗组的OS为23.7个月，远高于单药治疗组的20.6个月。4
Glypican-3靶点：肝细胞癌细胞疗法的新希望
除了免疫检查点抑制剂，过继细胞疗法在2024年肝癌治疗中同样展现出巨大的潜力。然而，尽管针对实体瘤细胞治疗的临床前研究不断涌现，但实体瘤细胞治疗的临床前基础研究转化存在困难。细胞治疗要求靶点的表达明确，且靶点异质性较弱，当前，多数实体瘤细胞疗法的中位PFS通常只有4-5个月。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3, GPC3）是一种在肝细胞癌中过表达的特异性癌胚抗原，在正常组织中几乎未见表达，但在70%-80%的肝细胞癌中表达，被认为是能够精准打击肝癌细胞的“黄金”靶标。
C-CAR031研究中使用靶向GPC3的自体CAR-T疗法，同时装载dnTGFβRII以抵抗免疫抑制微环境并增强其效力。[13, 14]多线治疗后并且其中83.3%有肝外转移的晚期肝癌患者中，C-CAR031研究在所有剂量水平的疾病控制率高达91.3%，远高于常规治疗。此外GPC3也被作为靶点用于构建γ/δTCR-T细胞疗法，并在国际肝癌协会年会上进行了口头报告，该研究显示GPC3靶向的CAR-T细胞在体外可有效消除GPC3阳性HCC细胞并在体内促进HCC异种移植肿瘤消退。但目前该疗法仍处于临床试验阶段，其展示出的疗效为未来肝癌的免疫治疗提供了新的希望。5
TOPAZ-1真实世界验证：晚期胆道系统肿瘤一线治疗
TOPAZ-1 Ⅲ期研究阳性结果的公布改写了近年来晚期BTC的一线治疗格局，TOPAZ-1是PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂（D+GC）方案对比GC方案一线治疗晚期BTC的全球、随机、多中心的Ⅲ期临床研究。[15]D+GC组将晚期BTC患者的中位OS从11.5个月提高至12.8个月，且其24个月的OS率提升了1倍以上（D+GC组24.9%对比GC组10.4%），体现了免疫治疗的长拖尾效应。[16]基于TOPAZ-1研究结果，NCCN指南推荐度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂作为晚期BTC的标准一线治疗方案。近期TOPAZ-1在全球范围内进行了大规模真实世界研究的检验，其结果与Ⅲ期临床试验结果一致，共有全球11个国家（欧美亚均包含）39个中心参与，共有666名患者入组。[17]疗效结果显示中位OS为15.1个月，中位PFS为8.2个月，ORR为32.6%，结果基本与TOPAZ-1大Ⅲ期研究相一致。该真实世界研究也补充了胆道癌一线治疗后进展的选择。共179名疾病进展患者接受后续治疗，其中135名（75.4%）使用5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂，21名（11.7%）根据肿瘤分子特征接受靶向治疗，11名（6.1%）接受单药化疗，12名（6.8%）接受其他治疗。病情进展后的中位总生存期为3.8个月。接受任何治疗的患者总生存期显著长于仅接受支持性治疗者（7.4个月 vs 1.4个月）。相比单纯化疗，接受靶向治疗的患者死亡风险降低60%（中位总生存期尚未达到，HR 0.40，P=0.00133）。研究强调了分子分型检测在晚期BTC患者中的重要性，并首次报告度伐利尤单抗联合GC失败后靶向药物的疗效。参考文献：
1.JIN Z C, CHEN J J, ZHU X L, et al. Immune checkpoint inhibitors and anti-vascular endothelial growth factor antibody/tyrosine kinase inhibitors with or without transarterial chemoembolization as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (CHANCE2201): a target trial emulation study [J]. EClinicalMedicine, 2024, 72: 102622.
2.GUAN R, ZHANG N, DENG M, et al. Patients with hepatocellular carcinoma extrahepatic metastases can benefit from hepatic arterial infusion chemotherapy combined with lenvatinib plus programmed death-1 inhibitors [J]. Int J Surg, 2024, 110(7): 4062-73.
3.LLOVET J, FINN R S, REN Z, et al. LBA3 Transarterial chemoembolization (TACE) with or without lenvatinib (len) + pembrolizumab (pembro) for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (HCC): Phase III LEAP-012 study [J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1229.
4.LENCIONI R, KUDO M, ERINJERI J, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(3_suppl): LBA432-LBA.
5.QIN S, CHAN S L, GU S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study [J]. Lancet, 2023, 402(10408): 1133-46.
6.VOGEL A, CHAN S L, REN Z, et al. Camrelizumab plus rivoceranib vs sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Final overall survival analysis of the phase 3 CARES-310 study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 4110-.
7.CHEN Y, DU C, SHEN S, et al. Toripalimab Plus Bevacizumab as First-line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Prospective, Multicenter, Single-Arm, Phase II Trial [J]. Clin Cancer Res, 2024, 30(14): 2937-44.
8.ABOU-ALFA G K, LAU G, KUDO M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. NEJM Evidence, 2022, 1(8): EVIDoa2100070.
9.KUDO M, RIMASSA L, CHAN S L, et al. 127O Five-year overall survival (OS) and OS by baseline liver function from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) [J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S1451-S2.
10.RIMASSA L, CHAN S L, SANGRO B, et al. 947MO Five-year overall survival (OS) and OS by tumour response measures from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) [J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S656.
11.LAU G, ABOU-ALFA G K, CHENG A L, et al. Outcomes in the Asian subgroup of the phase III randomised HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol, 2024.
12.GALLE P R, DECAENS T, KUDO M, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs lenvatinib (LEN) or sorafenib (SOR) as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): First results from CheckMate 9DW [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(17_suppl): LBA4008-LBA.
13.ZHANG Q, FU Q, CAO W, et al. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 4019-.
14.NAKAJIMA T E, KUBOKI Y, FUKAHORI M, et al. Updated results from first-in-human phase 1 dose-escalation trial of TAK-102, a GPC3-targeted armored CAR T cells, in patients with advanced solid tumors [J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(16_suppl): 2543-.
15.OH D-Y, HE A R, QIN S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer [J]. NEJM Evidence, 2022, 1(8): EVIDoa2200015.
16.OH D-Y, HE A R, BOUATTOUR M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study [J]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2024, 9(8): 694-704.
17.RIMINI M, FORNARO L, RIZZATO M D, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: A large real-life worldwide population [J]. European Journal of Cancer, 2024, 208: 114199.
来源：医悦汇
