高山教授团队最新研究成果在国际权威期刊发表

摘要：1月23日，东南大学生命科学与技术学院、东南大学附属中大医院肿瘤科高山教授团队在Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America杂志上发表了题为Comp

1月23日，东南大学生命科学与技术学院、东南大学附属中大医院肿瘤科高山教授团队在Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America杂志上发表了题为Complement C3 of Tumor-derived Extracellular Vesicles Promotes Metastasis of RCC via Recruitment of Immunosuppressive Myeloid Cells的研究论文，系统研究了肾癌细胞来源的EV C3通过招募具有免疫抑制功能的骨髓细胞进而促进转移的机制。东南大学与中国科学技术大学联培博士生张艺碧为该论文第一作者，高山教授为该论文通讯作者。

据悉，补体系统是固有免疫系统的重要组成部分，发挥调节吞噬、介导炎症反应以及协助免疫细胞对抗感染并维持机体稳态的功能。C3是补体系统的中心效应分子，通过经典途径、凝集素途径或旁路途径被激活后，产生活性片段C3a和C3b，这些片段不仅参与免疫反应，也在肿瘤发生发展中发挥重要功能。C3a/C3aR轴通过破坏上皮细胞间的紧密连接、激活肿瘤相关成纤维细胞和招募中性粒细胞促进肿瘤转移，但是补体系统影响肿瘤进展和免疫微环境的机制还有很多的未知等待探索。

肿瘤细胞分泌的因子，尤其是细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs），在转移前生态位形成过程中发挥着重要功能。这个过程包括血管泄漏、造血、细胞外基质重塑和免疫抑制微环境产生。目前，关于EV C3在肿瘤转移以及转移前生态位形成过程中的具体功能和作用机制尚不明确。

研究人员为了鉴定转移相关的EVs关键分子，利用定量质谱分析比较了肾细胞癌转移细胞和原位细胞分泌的EV蛋白质丰度，结果发现补体蛋白C3在转移细胞系的EVs中含量升高。在功能方面，体外表型实验结果显示C3促进细胞生长但不影响迁移和侵袭。在免疫缺陷小鼠体内C3不影响转移，但是在免疫健全小鼠体内C3促进转移，说明C3在体内的促转移作用依赖于免疫系统。为了进一步探究EV C3对肺转移部位肿瘤免疫微环境的影响，研究人员利用流式细胞仪检测了各类免疫细胞的比例，分析显示EV C3能够招募具有免疫抑制功能的肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）和多形核骨髓来源免疫抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs），促进转移部位免疫抑制微环境的形成进而促进转移。在分子机制上，EV C3被肺转移部位的巨噬细胞吸收，促进该细胞分泌趋化因子CCL2和CXCL1，它们分别负责招募TAMs和PMN-MDSCs。利用小分子抑制剂阻断CCL2/CCR2和CXCL1/CXCR2轴后，C3的促招募和促转移作用被抑制。临床上，高表达C3的肾细胞癌病人的总生存期和无进展生存期比低表达C3的病人短。

综上所述，此项工作揭示了肾癌来源EVs关键分子C3在促转移过程中的分子机制，为肾癌转移的免疫治疗提供了新靶点和理论支持。（编辑王倩校对刘敏编审程守勤）