摘要：高尿酸血症，成为继高血压、高血糖、高血脂之后的“第四高”，已经呈年轻化趋势，看似沉默的代谢紊乱实则是健康的巨大隐患，尿酸盐结晶沉积，进而并发痛风性关节炎等疾病，常急性发作，疼痛剧烈，苦不堪言。
引言
高尿酸血症，成为继高血压、高血糖、高血脂之后的“第四高”，已经呈年轻化趋势，看似沉默的代谢紊乱实则是健康的巨大隐患，尿酸盐结晶沉积，进而并发痛风性关节炎等疾病，常急性发作，疼痛剧烈，苦不堪言。本期文章特邀南京大学医学院附属鼓楼医院张华勇教授，聚焦中国高尿酸人群尿酸排泄特点，从高尿酸血症的发病机制入手，探寻降尿酸药物的规范合理使用，并重点了解新型尿酸盐重吸收抑制剂多替诺雷的独特优势，找到有效控制尿酸的合理方法。Q1：人体是通过何种调控机制实现尿酸水平相对稳定呢？
张华勇教授：
人体尿酸有内源性和外源性两个来源。内源性嘌呤代谢产生的尿酸约占人体尿酸总量的80%，主要在肝脏和小肠黏膜细胞中进行。外源性尿酸则由食物中的嘌呤摄入，富含嘌呤的食物，如动物内脏、海鲜、酒类等，经过消化吸收后，在体内代谢生成尿酸，约占人体尿酸总量的20%[1]。
人体尿酸排泄途径也有肾脏和肠道两条途径。肾脏是尿酸排泄的主要场所，约70%的尿酸经肾脏排泄（图1）。尿酸经肾小球滤过后，约90-95%在肾近端小管被重吸收[1]。在正常情况下，人体的尿酸处于一个动态平衡的状态，其生成与排泄维持着相对稳定的水平。
图1 人体血尿酸水平的稳定取决于尿酸合成与排泄的动态平衡
Q2：对于中国痛风和高尿酸血症的患者人群，您认为尿酸代谢有规律可循吗？张华勇教授：
的确是有据可循的。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》指出临床需要对高尿酸血症进行分型，包括肾脏排泄不良型、肾脏负荷过多型、混合型和其他型[2]。这一分型结果揭示了对于大多数高尿酸血症患者而言，促进尿酸的肾脏排泄是治疗的核心所在。
图2 痛风患者高尿酸血症临床分型情况[3]
肾脏负荷过多型：是指高尿酸血症患者每天生成的尿酸高于正常量，而排泄的尿酸量却与常人相同，占高尿酸血症患者的8.8％（图2）[3]。
肾脏排泄不良型：指体内生成的尿酸量正常，但因肾脏出现功能障碍，导致尿酸排泄量降低，该类型约占中国高尿酸血症患者的60.9%（图2）[3]。尿酸排泄不足是引起高尿酸血症的重要因素[4]，其中，尿酸转运蛋白1(URAT1)作为最主要的尿酸盐转运蛋白，介导了约90%的尿酸盐重吸收（图3）[5]，成为了降尿酸药物的重要靶点。
图3 URAT1在尿酸的重吸收中发挥主要作用，负责大约90%的尿酸重吸收
Q3：基于中国高尿酸人群尿酸代谢分型特点，您认为给临床在降尿酸治疗时有哪些启示呢？张华勇教授：
既然高尿酸血症肾脏排泄不良型在我国高尿酸人群中属于常见尿酸代谢分型，那么我们深入研究尿酸排泄机制，探索更有效的促进尿酸排泄的治疗手段，对于提高痛风和高尿酸血症的治疗效果具有重要意义。
然而，现实情况与临床分型的需求相反。由于药物研发进程，目前我国临床上常用的降尿酸药物以抑制尿酸生成的药物为主，促尿酸排泄药物的可选择性较少，而且由于安全性限制，在使用促尿酸排泄药物时需评估药物耐受性[6]，在一定程度上影响患者的用药体验及用药依从性。
目前临床实践中常用到的抑制尿酸生成药物包括别嘌醇及非布司他等。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇，通过抑制黄嘌呤氧化酶（XOR），阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸生成。然而，别嘌醇可能引起严重的超敏反应，患者可出现发热、皮疹、红斑、脱屑、肾功能损伤、急性肝损伤等，病情严重可危及生命。建议临床应用前进行HLA-B*5801基因检测[7-9]。
非布司他是特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，与XOR的黄嘌呤结合位点结合，有极强的酶抑制作用。非布司他适用于肾功能不全或对别嘌醇过敏的患者。需要注意的是，非布司他最常见的副作用是肝转氨酶升高、皮疹、恶心和关节痛，心脑血管血栓栓塞事件也有报道[7-9]。
促进尿酸排泄的药物，目前临床上常用的是苯溴马隆。苯溴马隆为非选择性URAT1抑制剂，口服后50％被吸收，其代谢产物主要通过胆道排泄，在轻中度肾功能不全患者中具有良好的降尿酸作用且不导致药物蓄积和肾脏进一步损害。不过肾功能受损[估算肾小球滤过率(eGFR)
由此可见，当前的临床实践中亟需一款高效、安全的促进尿酸排泄药物，以满足我国高尿酸血症及痛风患者的治疗需求。
新型尿酸盐重吸收抑制剂多替诺雷2024年12月正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准[10]，预计将于今年7月份正式商业上市。
Q4：请您结合多替诺雷的特点谈谈其在临床应用的前景？
张华勇教授：
多替诺雷作为高选择性URAT1抑制剂，通过阻断肾脏尿酸重吸收促进尿酸排泄，具有独特机制优势，可满足临床用药需求，有效缓解临床痛点，为中国痛风患者带来全新的治疗选择。
从药物机制上来看，多替诺雷是高选择性的URAT1抑制剂，可以通过抑制肾近端小管URAT1对尿酸的重吸收，有效促进尿酸排泄（图4），从而降低血尿酸水平，而且多替诺雷精准抑制URAT1，不影响外侧的基底转运蛋白，不影响尿酸从肾脏和肠道的排泄，降尿酸的效率更高[11]。
多替诺雷不仅在基础研究中显示可高选择性抑制URAT1的作用和良好的耐受性[12]，多项Ⅲ期临床研究结果证实了多替诺雷对痛风患者具有良好的降尿酸作用[12-14]。而且多替诺雷已完成中国人群中的Ⅲ期临床研究[15]，研究显示，中国痛风患者接受4mg多替诺雷治疗24周后，血尿酸水平降至≤360μmol/L的患者比例高达73.6%，显著高于对照组的38.1%（多替诺雷组：73.6% vs 非布司他组：38.1%，p
图4 降尿酸药物按作用机制主要分为抑制尿酸生成类药物和促进尿酸排泄类药物[6]
由此可见，作为具有高效降尿酸与良好耐受性的URAT1抑制剂，多替诺雷正式获批上市[10]，将引领我国高尿酸血症管理进入精准治疗新阶段。相信随着临床实践的广泛开展，多替诺雷将在我国痛风伴高尿酸血症患者的治疗中扮演越来越重要的角色，推动提升我国血尿酸水平达标率。
表1 我国现有降尿酸药物汇总表
专家简介
- 张华勇教授 -
主任医师、博士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院
江苏省医学会风湿病学分会候任主任委员
中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员
江苏省免疫学会自身免疫分会副主任委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会委员
亚太医学生物免疫学会风湿免疫学分会常务委员
海峡两岸医药卫生协会智慧医疗健康与数据科学分会理事
海峡两岸医药卫生协会风湿免疫病学专委会附着点炎学组常务委员
海峡两岸医药卫生协会风湿免疫病学专委会炎性肌病学组常务委员
参考文献
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[16] 立加利仙（苯溴马隆片）说明书
[17] 优立通（非布司他片）说明书.
[18] 信谊（别嘌醇片）说明书.
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来源：医脉通风湿汇一点号
