摘要：银屑病 (PSO)、类风湿关节炎 (RA) 和炎症性肠病 (IBD) 是具有重叠免疫遗传特征和治疗模式的炎症性疾病 (ID) 。已有研究证实，传统用于治疗这些疾病的免疫抑制剂如甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂和硫嘌呤类药物与皮肤恶性肿瘤如鳞状细胞癌 (SCC)、
背景
银屑病 (PSO)、类风湿关节炎 (RA) 和炎症性肠病 (IBD) 是具有重叠免疫遗传特征和治疗模式的炎症性疾病 (ID) 。已有研究证实，传统用于治疗这些疾病的免疫抑制剂如甲氨蝶呤、钙调神经磷酸酶抑制剂和硫嘌呤类药物与皮肤恶性肿瘤如鳞状细胞癌 (SCC)、基底细胞癌 (BCC) 和恶性黑色素瘤 (MM) 存在明确的关联。近年来，靶向生物制剂如肿瘤坏死因子 (TNF) 抑制剂、白介素 (IL) 抑制剂、共刺激阻断剂、整合素抑制剂以及Janus激酶 (JAK) 抑制剂，已成为许多ID的常见甚至一线的系统治疗药物。然而，与传统免疫调节剂相比，这些生物制剂与后续皮肤恶性肿瘤的关系尚不明确。该研究通过匹配阳性对照控制潜在混杂因素，在通用全球患者网络中评估PSO、RA和IBD队列在接受生物制剂治疗后的皮肤恶性肿瘤风险。
方法
该研究为基于人群的回顾性队列研究，收集了来自美国多机构合作研究网络的电子数据库TriNetX中2004至2024年间诊断为ID的患者数据，并排除了有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史、器官移植或任何恶性肿瘤史 (活动性或既往病史) 的患者，以控制免疫抑制和恶性肿瘤的混杂因素。对于PSO队列，排除了有补骨脂素联合紫外线A (PUVA) 治疗史的患者。研究者采用阳性对照 ，将这些患者分为生物制剂暴露组 (诊断后1个月内用药) 和未暴露组，并通过患者各类生物制剂的处方近似评估治疗持续时间。生物制剂包括共刺激阻断剂、TNF抑制剂、IL抑制剂、整合素抑制剂和JAK抑制剂。在比较不同生物制剂暴露的亚组分析中，严格遵循生物制剂类别的互斥原则，排除了暴露于多种生物制剂类别的患者。主要结局是BCC、SCC和MM。
研究者计算了患者在接受生物制剂治疗后发生SCC、BCC或MM的风险，并对未进行生物制剂治疗的患者进行了相同的分析。在针对ID亚型的头对头分析中，排除了合并患有两种及以上ID的患者。采用倾向评分匹配 (PSM) 校正年龄、性别、种族、民族、吸烟史、自身免疫和其他炎症性疾病史、放疗史以及对其他治疗药物的暴露史等混杂因素，通过绝对风险增加 (ARI) 评估ID患者接受生物制剂治疗后的皮肤恶性肿瘤风险。
结果
该研究纳入了1,795,200例ID患者，其中544,328人患有PSO，618,207人患有RA，526,869人患有IBD，大多数患者为女性 (59.9%)。患者平均年龄为51.9岁，RA患者年龄最大 (平均59.3岁)，其次是PSO患者 (49.7岁) 和IBD患者 (45.9岁)。TNF抑制剂是研究期间处方量最高的生物制剂，2004至2023年期间共有178,944例处方。
图1. 炎症性疾病患者生物制剂处方发生率 (2004–2023年)
图源：参考文献 [1]
在212,632例 (12.1%) 接受生物制剂治疗的ID患者中，2,424例 (1.1%) 被诊断为BCC，1,309例 (0.61%) 被诊断为SCC，519例 (0.24%) 被诊断为MM。与PSM的对照组相比，接受生物制剂治疗的ID患者发生BCC与SCC的风险显著增加 (BCC: ARI=0.23%, 95% CI: 0.16%-0.29%; SCC: ARI=0.10%, 95% CI: 0.06%-0.15%)，MM无显著差异。
在所有接受生物制剂治疗的患者中，使用TNF抑制剂治疗的患者发生皮肤癌的数量最多。1,252例 (1.12%) 使用TNF抑制剂的患者发生BCC，622例 (0.56%) 发生SCC，231例 (0.21%) 发生MM。与对照组相比，接受TNF抑制剂治疗的患者发生BCC与SCC的风险显著增加 (BCC: ARI=0.32%, 95% CI: 0.23%-0.40%；SCC: AR=0.09%, 95% CI: 0.03%-0.15%)。在接受其他生物制剂治疗的患者中，未观察到BCC、SCC或MM的显著发生风险增加 (p>0.05)。
在ID亚组中，PSO患者无论是否接受生物制剂治疗，皮肤癌的发生率均最高，其中7,326例 (2.57%) 发生BCC，4,327例 (1.49%) 发生SCC，1,561例 (0.52%) 发生MM。与未暴露组相比，接受生物制剂治疗未显著增加PSO患者皮肤癌发生风险。在RA患者中，接受任意生物制剂治疗后BCC的发生风险显著增加(RA: ARI=0.17%, 95% CI: 0.061%-0.29%)。在接受IL抑制剂和JAK抑制剂的RA患者中，发生BCC的绝对风险显著降低。在IBD患者中，接受任意生物制剂治疗后BCC与SCC的发生风险显著增加(BCC: ARI=0.28%, 95% CI: 0.19%-0.37%; SCC: ARI=0.09%, 95% CI: 0.029%-0.159%)，其中接受TNF抑制剂治疗的患者发生皮肤肿瘤风险高于使用其他生物制剂的患者。在接受IL抑制剂治疗的IBD患者中，发生BCC的绝对风险显著低于未暴露组。
结论
在这项针对超过170万ID患者的阳性对照回顾性队列研究中，接受生物制剂治疗的ID患者发生BCC和SCC的风险略微增加，且该风险主要由TNF抑制剂暴露驱动。其他生物制剂 (包括IL抑制剂和JAK抑制剂) 对皮肤癌风险的贡献较小，甚至可能具有一定的保护作用。尽管IBD患者在TNF抑制剂使用者中占比最小，但其与TNF抑制剂暴露相关的皮肤恶性肿瘤风险高于其他ID患者。这些结果强调了在选择生物制剂治疗ID时需要谨慎，并根据患者的具体情况进行个性化治疗选择。
致谢
中南大学湘雅三医院 舒海婷
浙江大学医学院附属第二医院 孙誉郝
中南大学湘雅三医院 陈杰
中南大学湘雅三医院 王晓艳
对本篇文章解读做出的贡献
参考文献
1. Lauck KC, Ahmed A, Davis MJ, Council ML, Nehal K, Alam M. Cutaneous malignancy after biologic therapy for inflammatory disease: an active comparator, retrospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2025 May 21:S0190-9622(25)02184-X. doi: 10.1016/j.jaad.2025.05.1401.
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来源：医脉通消化科一点号
