摘要：1月18日，复旦大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Inhibition of KLF5 promotes ferroptosis via the ZEB1/HMOX1 axis to enhance sensit
【导读】作为一种新型的非凋亡性细胞死亡形式，铁死亡正逐渐成为去分化和难治性癌症的一个有前景的治疗靶点。然而，其在胰腺癌中的应用尚不明确。
1月18日，复旦大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Inhibition of KLF5 promotes ferroptosis via the ZEB1/HMOX1 axis to enhance sensitivity to oxaliplatin in cancer cells”，在初步研究中，研究人员发现FBW7通过其底物 c-Myc 抑制胰腺癌细胞的迁移和增殖。研究人员进一步发现，FBW7 的另一个关键底物 KLF5 能够抑制铁死亡。从机制上讲，研究人员发现 KLF5 通过抑制ZEB1来抑制HMOX1的表达。抑制 KLF5 通过促进铁死亡增强了奥沙利铂的细胞毒性作用。与单独使用任何一种治疗相比，奥沙利铂与 KLF5 抑制剂联合使用在体外显著增强了细胞死亡，在体内抑制了肿瘤生长。这些结果揭示了 KLF5 在胰腺癌化疗敏感性中的关键作用，并表明铁死亡与铂类化疗药物而非吉西他滨类化疗药物联合使用有望带来更好的治疗效果。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07330-8#Sec30
背景介绍
01
预计到 2040 年，胰腺导管腺癌（PDAC）将成为癌症相关死亡的第二大原因。手术和化疗是 PDAC 的主要治疗策略。然而，由于诊断时远处转移的发生率高，只有 15% - 20% 的患者能够接受根治性手术。对化疗敏感的患者不足 50%。此外，化疗对晚期胰腺癌患者的生存期影响有限，化疗耐药性是一个重要原因。因此，迫切需要开发新的策略来提高癌细胞对化疗的敏感性。
铁死亡是一种新型的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性的磷脂过氧化。它已在包括癌症、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤以及冷暴露期间的组织损伤等多种人类疾病中得到证实。特别是铁死亡激活剂在体外和免疫缺陷小鼠模型中对肿瘤细胞具有显著的细胞毒性作用。在癌症背景下诱导铁死亡已成为一种有前景的策略，表明其与癌症免疫疗法具有协同作用，甚至能显著杀死转移性和治疗抵抗性癌症。铁死亡与 Ras 突变之间的关系由来已久。近 30% 的癌症伴有 RAS 家族小 GTP 酶的突变。研究人员筛选出了对 RAS 突变细胞系具有选择性致死作用的小分子。他们发现了两种化合物，分别名为 Erastin 和RSL3，能够引发铁依赖性的非凋亡性细胞死亡。KRAS 突变发生在约 95% 的胰腺肿瘤中。最近，越来越多的证据表明铁死亡在胰腺导管腺癌（PDAC）细胞中起着至关重要的作用。研究人员还发现，SLC7A11 的缺失介导了肿瘤选择性铁死亡，并抑制了胰腺导管腺癌的生长。因此，铁死亡可能是对抗胰腺癌的一种有前景的方法。
KLF5 抑制剂使胰腺异种移植瘤对奥沙利铂敏感
02
研究人员评估了铁死亡在胰腺导管腺癌（PDAC）中的临床意义。ML264 与奥沙利铂联合使用具有最显著的联合细胞毒性作用。研究人员进一步研究了 KLF5 抑制剂是否能增强对奥沙利铂的敏感性，采用细胞增殖和集落形成实验。CCK-8 检测结果显示，单独使用奥沙利铂或 ML264 均可降低细胞生长，而两者联合使用则使细胞活力进一步降低。同样，奥沙利铂和 ML264 单独使用均可抑制 CFPAC-1 和 Capan-1 细胞的集落形成，且 ML264 显著增强了奥沙利铂的抑制作用。研究人员在体内验证了 ML264 与奥沙利铂联合使用的效果。通过使用靶向KLF5 和增殖标志物 Ki-67 的抗体进行免疫组化染色，发现 ML264 与奥沙利铂联合使用比单独使用任何一种药物更能抑制 Ki-67 染色。这些发现表明 ML264 显著增强了奥沙利铂的细胞毒性作用。此外，研究人员还研究了奥沙利铂耐药（Oxa-R）细胞中 KLF5 的表达。先前建立的 Oxa-R 细胞系被复苏，并通过细胞毒性试验确认了其耐药性。qPCR 和 WB 分析显示，KLF5 在耐奥沙利铂的 CFPAC-1 和 Capan-1 细胞中的表达上调。ML264 显著提高了耐奥沙利铂细胞对奥沙利铂的敏感性。CCK-8 检测结果显示，奥沙利铂和 ML264 单独使用均可抑制细胞生长，两者联合使用则进一步降低细胞活力。同样，这两种药物单独使用均可抑制 CFPAC-1 和 Capan-1 细胞的集落形成，且 ML264 显著增强了奥沙利铂的抑制作用。这些结果表明，抑制 KLF5 可能有助于克服对奥沙利铂的获得性耐药。
KLF5 抑制剂可增强奥沙利铂的细胞毒性作用
研究表明，诱导铁死亡能够降低细胞活力并增强对铂类药物的敏感性。除了细胞活性，研究人员还探索了铁死亡的其他通路。研究结果表明酮体生成可能促进胰腺癌细胞的铁死亡。研究人员利用TCGA和GTEx数据进行的相关性分析显示，KLF5的表达与干性标志物PROM1、ABCG2、SOX2和CD44呈正相关，而与分化细胞标志物ATP4B和MUC6呈负相关。此外，球体形成实验的结果表明，抑制KLF5会减少形成的球体数量。这些结果表明，通过下调KLF5，胰腺癌的干性可能会被削弱。研究结果表明，抑制KLF5能够诱导胰腺癌细胞发生铁死亡。因此，研究人员推测，干性降低的胰腺癌细胞可能更容易发生铁死亡。研究人员还使用了探针检测亚铁离子水平，并使用细胞铁检测试剂盒检测总铁水平。研究结果表明，抑制 KLF5 可能会破坏细胞内铁稳态，增加铁负荷，并诱导铁死亡。
【参考资料】
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07330-8#Sec30
来源：临床肝胆病杂志
