摘要：结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的消化系统恶性肿瘤。深入理解CRC发生发展的关键分子机制，是推动精准诊疗和新靶点发现的关键路径。近年来，tRNA修饰作为表观转录调控的重要组成部分，受到肿瘤研究领域的广泛关注（ Trends Cell Bi
结直肠癌（CRC）是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的消化系统恶性肿瘤。深入理解CRC发生发展的关键分子机制，是推动精准诊疗和新靶点发现的关键路径。近年来，tRNA修饰作为表观转录调控的重要组成部分，受到肿瘤研究领域的广泛关注（ Trends Cell Biol, 2023）。tRNA不仅是翻译过程中的“搬运工”，其本身的化学修饰可显著影响翻译效率、密码子识别偏好及mRNA选择性表达。然而，tRNA修饰在CRC中的功能仍知之甚少。
近日，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科陈萦晅、房静远团队在Nature Cancer上发表最新研究成果 ，题为：
TRMT6-mediated tRNA m1A modification acts as a translational checkpoint of histone synthesis and facilitates colorectal cancer progression。该研究发现，转运RNA（tRNA）的一种化学修饰——N1-甲基腺苷（m 1 A）修饰能够充当组蛋白合成的翻译“检查点”，促进结直肠癌发生发展。这一发现为深入理解结直肠癌进程的分子机制提供了新视角。研究发现tRNA m 1 A修饰酶TRMT6在CRC组织中显著高表达，其高表达与患者预后不良相关。通过多种动物模型及体内外实验，证实了TRMT6在CRC细胞增殖、肿瘤形成及转移过程中的重要促癌功能。机制研究揭示，TRMT6通过稳定TRMT6/TRMT61A复合体，增强tRNA m 1 A修饰水平，进而维持特定tRNA（尤其是tRNA-Lys-TTT-1-1）的稳定性。TRMT6缺失会导致该tRNA的快速降解，选择性降低富含AAA和AAG密码子的组蛋白mRNA翻译效率，进而减少结直肠癌细胞的组蛋白合成并阻滞其细胞周期进程，但不影响正常肠上皮细胞的功能，提示靶向TRMT6具有较好的肿瘤特异性及治疗窗口。此外，研究提出胆固醇偶联修饰siRNA特异性靶向TRMT6的治疗策略，动物实验显示该策略可有效抑制CRC肿瘤生长与肝转移；联合CDK4/6抑制剂Palbociclib进一步增强抗肿瘤作用，为CRC精准治疗提供了新的思路。
综上所述，研究不仅揭示了CRC发生发展中的关键调控机制，也为临床开发基于tRNA修饰的创新型抗肿瘤疗法奠定了坚实的理论基础与前期证据。
上海交通大学医学院附属仁济医院消化科临床博士后陶恩威博士、博士研究生王也、主治医师谭娟博士为论文的共同第一作者；陈萦晅教授、房静远教授、高琴琰副主任医师为该论文的共同通讯作者。该研究得到上海交通大学医学院李华兵研究员、童雪梅研究员，仁济医院消化科洪洁研究员、陈豪燕研究员，仁济医院胃肠外科和病理科同道们的大力支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-00977-4
制版人： 十一
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来源：科学小阿浅
