医脉洞见丨冀学宁教授领读，后CDK4/6抑制剂时代晚期乳腺癌治疗进展一览

摘要：激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌（MBC）目前仍然以内分泌治疗为主要的治疗手段。基于国内四种上市的CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗无进展生存期（PFS）获益明显，总体生存期（OS）也有所获益，且具有较好的生活质量改善

前言

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌（MBC）目前仍然以内分泌治疗为主要的治疗手段。基于国内四种上市的CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗无进展生存期（PFS）获益明显，总体生存期（OS）也有所获益，且具有较好的生活质量改善，目前国内指南将该类药物均列为I级推荐。CDK4/6抑制剂治疗进展后如何选择治疗方案仍存在一定争议。

基于此，医脉通特邀大连大学附属中山医院冀学宁教授结合目前相关的研究进展，梳理并展望未来的研究方向。

CDK4/6抑制剂再挑战

既往CDK4/6抑制剂获益时间较长，往往提示内分泌治疗敏感。对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷较小的老年患者群体，跨线或替换其他CDK4/6抑制剂或许是一种有前景的治疗选择。

既往报道的研究中（PALMIRA、PACE、MAITAIN、美国真实世界回顾研究、江泽飞教授发表的中国真实世界回顾性研究）PFS获益未超过6个月，2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）中报道的III期postMONARCH临床研究中期分析中，阿贝西利联合氟维司群患者PFS相比对照组延长5.6个月（具有统计学意义）且适用于多个临床相关亚组，包括肝转移、骨转移，既往使用CDK4/6i的持续时间分析首次证明在CDK4/6i治疗进展后使用阿贝西利联合氟维司群获益。无论患者基线循环肿瘤DNA（ctDNA）中是否存在PI3K/AKT通路改变或ESR1突变，阿贝西利+氟维司群组的治疗均有获益；尽管某些亚组样本量较小无法得出明确结论，但提供了一种可以不依据生物标志物状态而使用的靶向治疗选择。

从SERM到SERD，抑制ER信号通路

关注雌激素及其受体驱动的信号传导通路仍然是内分泌治疗的中心，尽管内分泌耐药，乳腺癌细胞仍然可以依赖雌激素受体（ER）通路表现出转录活性。其耐药最常发生在编码ER本身的基因ESR1发生获得性突变（20%-40%）。正在开发中的口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）至少10种，其具有更好的口服生物利用度、ER占用率及抗肿瘤活性，在多项试验中显示出良好的治疗效果。

2023 年于美国Elacestrant获批上市， III 期 EMERALD 试验研究显示，Elacestrant对于 ESR1 突变、CDK4/6 抑制剂治疗持续时间≥12 个月治疗的患者中位 PFS 达到了 8.6 个月。SERENA-2研究中，在既往CKD4/6抑制剂治疗失败的人群中，Camizestrant相比氟维司群可改善PFS(5.5m vs 2.1m), ESR1单一突变和多克隆突变亚组PFS分别为12.9m和9.1m（2023 ASCO）。相关的三期SERENA-6临床研究正在进行中。EMBER-3研究显示，ESR1突变患者的 PFS 与标准内分泌治疗（SOC ET）相比得到显著改善（HR=0.62；95% CI，0.46-0.82），但在总体人群中未达到统计学意义（HR=0.87；95% CI，0.72-1.04）；Imlunestrant 联合阿贝西利组所有患者PFS显著获益（HR=0.57；95% CI，0.44-0.73），无论ESR1m状态如何，均达到9.4个月的中位PFS（95% CI，7.5-11.9），且在主要亚组中具有一致的获益（2024 SABCS），CDK4/6i联合口服SERD药物成为跨线治疗的新选择。

Lasofoxifene

新型口服选择性雌激素受体调节剂（SERM）药物，为ER拮抗剂。随机II 期 ELAINE-1 试验中， CDK4/6 抑制剂进展后，拉索昔芬的中位 PFS 长于氟维司群（5.6m vs 3.7m，尽管无统计学差异），转化分析数据显示，82.9% 的乳腺肿瘤中 ESR1 突变等位基因分数 (MAF) 降低。2023 ASCO会议报道了ELAINE2研究，既往内分泌治疗失败后，Lasofoxifene联合阿贝西利中位PFS 55.7周，疗效不受内分泌耐药相关基因组改变的影响。

Vepdegestrant（ARV471）

一种口服生物可利用的特异双功能蛋白质降解剂，作为PROTAC疗法的代表，通过与 ER 结合并介导与 E3 泛素连接酶复合物的相互作用来促进蛋白酶体 ER 降解。在 VERITAC 试验的 II 期剂量扩展队列中，中位PFS为11.2个月。其中接受200 mg剂量治疗患者的中位PFS为13.9个月，ESR1突变患者（n=14）的中位PFS为13.9个月，ctDNA在7个治疗周期中持续显著下降；野生型ESR1患者的中位PFS为11.2个月。2024年2月，美国FDA批准ARV471用于ER+/HER2-转移性乳腺癌的快速通道，III期的VERITAC-2试验正在国内开展。

Palazestrant（OP1250）

新型具有完全ER拮抗剂(CERAN)和SERD活性的口服小分子药物。通过靶向ER的两种活化功能来抑制信号传导。Ib、II期研究显示，Palazestrant 的 CBR 为 40%，中位 PFS 持续时间为 4.6 个月，而 ESR1 突变疾病患者的 CBR 和中位 PFS 持续时间分别增加到 52% 和 5.6 个月，III 期试验OPERA-01正在开展（NCT06016738）。

选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）：H3B6545（PFS 5.1m）、HRS 8807（ORR 42.9%）在初期的临床研究中也观察到了患者获益。未来新型抗雌激素的联合方案将进一步提高疗效和耐受性，包括与下一代 SERD 的双联策略，如 Elacestrant (ELEVATE140)、Camizestrant (SERENA-4141)、Imlunestrant (EMBER-359)。Lasofoxifene联合阿贝西利治疗 CDK4/6 抑制剂治疗进展后的 ESR1 突变型疾病 (ELAINE-3; NCT05696626) 。

靶向PAM通路

精准治疗改善临床结局，靶向PAM通路的药物可通过抑制旁路信号通路（有效逆转内分泌抗性表型）恢复ER依赖性，携带PAM通路分子改变的肿瘤由于配体独立的细胞内串扰而继续依赖ER信号传导。

Alpelisib

PIK3CA体细胞突变是乳腺癌发生的早期事件，在ER+/ HER2-乳腺癌突变频率约为40%，BYlieve A和B队列研究中，既往CDK4/6抑制剂治疗失败的人群中，Alpelisib联合内分泌治疗分别取得了PFS 7.3m和5.7m的获益。

Inavolisib

基于INAVO 120研究阳性结果，2024年10月美国FDA批准Inavolisib+哌柏西利+氟维司群用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变的HR+、HER2- 晚期乳腺癌患者，与Alpelisib+氟维司群头对头比较正在进行中（INAVO 121）。

Capivasertib

除了 PIK3CA 突变之外，激活 AKT1 或 PTEN 缺失可以上调 PI3K/AKT/mTOR 信号传导。Ⅲ期CAPItello-291临床试验中， AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌(2022年SABCS),Capivasertib联合氟维司群组中位PFS为7.2个月，已被美国FDA批准作为二线治疗方案。中国患者队列研究结果也再次印证了其结论。联合治疗组PFS为6.9m （2023 ESMO Asia）。探索性分析表明，由于 ER 和 AKT 信号通路之间的细胞内串扰，无论突变状态如何，capivasertib 与内分泌疗法的联合使用优于单药治疗。未来也期待另一AKT抑制剂Afuresertib展示更好的结果（Afuersertib联合氟维司群：中位PFS 7.3m，2023 SABCS）。

靶向gBRCA1/BRCA2突变

OlympiAD 及EMBRACA研究中，对gBRCA/BRCA2突变的晚期乳腺癌，PARPi取得了PFS的获益；2024 SABCS会议中报道的Fabulous研究证实：氟唑帕利联合阿帕替尼治疗胚系BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌中位PFS达11.0个月，HR值0.27；单药组6.7个月，HR值0.49，均显著优于化疗方案，OS数据尚未成熟，但已呈现出OS获益趋势，并成为首个在国内获批乳腺癌治疗的PARP抑制剂。下一代PARP1选择性抑制剂Saruparib在伴BRCA1、BRCA2、PALB2 或 RAD51C/D 突变的乳腺肿瘤患者中显示出初步抗癌活性：客观缓解率ORR 为 48.4%，中位 PFS 持续时间为 9.1 个月，具有更广泛的治疗指数和更好的安全性。

ADC 药物

抗体药物偶联物（ADC）开启了新的治疗时代，其结构上包含与细胞毒性有效载荷偶联的单克隆抗体，可能通过旁观者效应进一步增强对肿瘤细胞的杀伤力。

德曲妥珠单抗(T–DXd)

基于DESTINY-Breast04研究结果（HR+ 队列中的 PFS中位数 10.1 个月、 OS中位数 23.9 个月）， T–DXd 获批用于既往接受过化疗的 HER2 低表达晚期乳腺癌患者。对于HR+、HER2 低表达或 HER2 超低表达 (IHC > 0 但 T-DXd是一种有效的治疗选择，适用于接受≥1种内分泌治疗后的HR+/HER2低表达/超低表达mBC的广泛患者，且可推迟患者使用化疗的时间。

戈沙妥珠单抗（SG）

SG包含与拓扑异构酶抑制剂 SN-38 连接的抗 TROP2 单克隆抗体， III 期 TROPiCS-02 试验中接受SG治疗的患者的中位PFS（5.5 个月）、中位OS（14.4 个月）均显著改善。III 期 ASCENT-07 试验正在招募对内分泌治疗耐药但未接受过化疗的转移性 ER+、HER2- 乳腺癌患者。其他Trop2类ADC方面：II期研究中，SKB264治疗的中位PFS为11.1 个月；ESG401具有独特的稳定连接子，在II期临床试验中HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者也获得PFS 7.6m、DCR 77.6%的临床获益（2024 ESMO），期待未来进一步的数据结果。

Patritumab deruxtecan

一种结合抗 HER3 单克隆抗体和 deruxtucan 的 ADC。II 期 ICARUS-Breast01研究结果其临床获益率（CBR）为63.6%；中位PFS为9.4个月；中位DoR为8.7个月。具有临床意义的活性和可管理的安全性。

其他

几种下一代新型CDK抑制剂正在临床试验中进行，如CDK2抑制剂tagtociclib 、BLU222 ；CDK4抑制剂PF-07220060 、CDK2/4抑制剂RGT-419B都显示了初步的临床疗效。

总结

在HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗中，患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，应综合评价治疗反应、肿瘤生物学特性并兼顾药物毒性及患者特征制定最优路径。以生物标记物为指导的精准分类、精准靶向体现了个体化治疗的策略；ADC药物的出现无疑为后续治疗提供了无限可能；当然，化疗也仍然是内分泌治疗耐药的重要手段之一。

专家简介

冀学宁教授

博士教授主任医师硕士生导师

大连大学附属中山医院肿瘤一科副主任

CSCO 乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤热疗脊柱肿瘤热疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员

中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组常委

辽宁省医学会肿瘤学分会委员

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会委员