摘要：日本最新出来一个设备，好像我听着那意思就是靶向一下，很多癌症都能治好。这是刚发生的事情，你能不能给大家讲讲？

日本最新出来一个设备，好像我听着那意思就是靶向一下，很多癌症都能治好。这是刚发生的事情，你能不能给大家讲讲？

尹烨：

到今天为止，癌症一共是出来了六驾马车，然后一会咱们就聊第七驾马车。

最早肯定是手术切呗。1895年伦琴知道了X光，所以咱们有了放疗。到1930年左右，出现了激素疗法，就控制雄激素治疗前列腺癌。

再往下，因为一二战之间人类为了做化学武器，弄芥子气等乱七八糟的，最后搞出来甲氨蝶呤这一类的化疗，这是第四驾马车。

到了上个世纪的80年代末、90年代初，《我不是药神》里面那些药物，我们叫小分子靶向药物、抗体药物出来了，这个时候就变成了“魔力子弹”，有靶向性了，但它是生物靶向。

王波明：

你解释一下什么叫生物靶向？

尹烨：

癌症细胞和正常细胞代谢不一样。最典型的，你看我们确诊的时候要做一个PET-CT，要打一针示踪剂。

王波明：

对，颜色进去，让它好容易辨别一点。

尹烨：

因为癌细胞高代谢，正常细胞低代谢，癌细胞要跑得比正常细胞快才能长大。所以如果你发现某个地方特别亮，意味着这个地方代谢异常，就有可能就是它的病灶。总之就是让CT能够找到它，所以这样的技术就叫生物靶向。

到了最近十年，免疫治疗上来了，包括咱们知道的CAR-T，现在还有这个CAR-NK。CAR就相当于带上各种各样的导弹头，不是只用小分子或蛋白了，我已经用细胞的方式去对付你了啊。这是前六驾马车。

那么我上次给您介绍那个技术叫作BNCT，它的名字如果翻译成中文，叫硼中子俘获治疗。

简单理解，你还记得前段时间有一个恐怖分子一人发一个BP机，引爆以后谁带BP机谁死，它是统一发报的，而且BP机的这个所谓的弹药，装的炸药量只能把目标炸死，站在边上的人，只要不是挂在身上，都没事。所以就是这么一个技术。

它是首先生物靶向，区别谁是恐怖分子，谁不是恐怖分子。第二个它放射靶向，因为只是引爆有BP机的人，边上的人都没事。BNCT就有点像这个技术。

王波明：

就正常细胞它不会去碰，这是日本刚发明出来的东西，好像就几个月的时间？

尹烨：

最早是上个世纪30年代德国人先发现这个现象，上个世纪50年代美国人研究过一段。但美国人当时这个靶向性做不好，特别是生物靶向没分开，治疗的结果惨不忍睹。日本人坚持了差不多有40年，最终我们看到了今天这个技术在2000年左右开始做临床前研究，到现在差不多也有20年。

所以日本什么时候批的？2020年3月份，6月份就进了医保。当然他批的适应证目前就是一种，叫头颈部肿瘤。

大家可能不好理解，首先神经胶质瘤不算，它是在脑内的，在分类上属于单独一个，这个还没有正式地纳入临床，在做临床研究了。但是咱们常能听说的鼻咽癌，中国一年有6万~7万人，以前也是做放疗，但效果就不如BNCT靶向和精准。

王波明：

那时候放疗就是好细胞坏细胞一块杀。

尹烨：

它是物理靶向，没有解决生物靶向的问题，所以BNCT就是既有生物靶向又有物理靶向。像鼻咽癌、颌下腺癌、牙龈癌、咽癌、口腔癌等，它都能治。

王波明：

别的癌，比如胃癌、肺癌这种常见的癌症，是不是都能治？

尹烨：

理论上讲这个技术它并不挑癌种，实际上你只要是癌细胞，抓到了我就可以照射你，但是适应证要一个一个做。所以目前批准的是头颈部肿瘤，正在做的就包括这个神经胶质瘤，也包括乳腺癌，很多女性有保乳的需求。

好消息是，海南乐城有一个国际医疗旅游先行示范区，他们就有一台，设备已经装好了。我希望年底前它应该能试运行。

这对未来的肿瘤治疗应该算是颠覆性的技术，至少让大家能够知道还有这么一个技术，有的时候就需要给一个希望。

02

肿瘤治疗的第七驾马车——BNCT（硼中子俘获治疗）

尹哥聊基因

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序言：

人类认识肿瘤已经有几千年的时间了，但迄今为止我们说肿瘤的治疗手段有六驾马车，它们分别是手术治疗、放射治疗、化学疗法、激素疗法、免疫疗法、靶向药物疗法，今天我给大家一起介绍一下肿瘤治疗的第七驾马车，同时具有生物靶向和放射靶向的BNCT（硼中子俘获治疗），欢迎来看。

尹烨：

小林你好啊，我们十多年的朋友了，从最开始你是华大的投资者，现在也开始慢慢地走向生物医药这条路径上去了。

我看到你们这几年也有非常不错的进展，包括CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）的管线，它目前在哪一个肿瘤上用得比较多？

刘小林：

主要针对的还是弥漫大B细胞淋巴瘤和转化型滤泡淋巴瘤。

尹烨：

目前结果怎么样？

刘小林：

目前结果非常好，我们基本完成了一期临床的数据，做了12例患者，相关结果2024年6月份在美国ASCO（美国临床肿瘤学会）做了发布，12月份在美国ASH（美国血液学会）做了发布，我们的疗效，ORR（客观缓解率）还是CR（完全缓解），都创了新高，超过了已经上市的其他靶点的CAR-T。

尹烨：

这个有公开的数据吗？

刘小林：

有公开的数据。

尹烨：

好的。大家还是能理解的，CAR-T前段时间有人管它叫癌症神药，或者说是一针就终结癌症等等，实际上是用了一种嵌合抗原把人体的T细胞进行了一定的改造。当然，我们业内讨论，它目前的局限还是对付血液肿瘤、淋巴瘤这类，攻克实体瘤还有一段距离。

刘小林：

是的，因为肿瘤微环境有一个抑制作用，所以实体瘤，它的这个致密的肿瘤组织阻止了浸润。

尹烨：

进不去是吧？所以大家现在的攻克方向，都是在想怎么解决肿瘤、微环境。那么实体瘤呢？这个也很有意思啊。

因为刚好前不久去乐城，就看到了您这个将要开业的新医院，名字也很有意思，叫BNCT。这是个啥意思呢？

刘小林：

我来解释一下，BNCT是Boron Neutron Capture Therapy的缩写，Boron是硼药；Neutron是中子，Capture形容它们俩的作用机理是一个俘获，Therapy就是一种治疗方法。

尹烨：

所以这其实至少是两部分，一个是硼药，一个是中子，然后硼药抓到了中子，目的是什么呢？

刘小林：

硼药是一种肿瘤细胞高选择性吸收的化学分子，叫Let one，是一种氨基酸分子。当硼药被回输到人体内后，肿瘤细胞和正常细胞会按3.5:1的比例来吸收硼药。

尹烨：

有点像我们当年PET-CT，我给一个富集，然后照一下，亮的地方代谢高，因为肿瘤细胞代谢高，这个位置就有可能是有肿瘤。

硼药是怎么给药的？就是打到静脉里？

刘小林：

其实全身循环，大部分的肿瘤细胞都会吸收，但目前治疗它是有适应证的选择，主要集中在头颈部的癌症，比如说鼻咽癌。

但是脑胶质瘤在头颈癌里面被列为另外一个分支，它不属于头颈癌的范畴，是单独的一个适应证，临床分类算神经外科。

尹烨：

但实际上从部位上讲，他们都在头颈部。

刘小林：

是的，所以作用起来效果都是一样的，但是从上市角度还是要单独审批。

尹烨：

听明白了。

我听过好几种说法，有一些管这个技术叫第五代放疗技术，有一些管它叫细胞刀，实际上它已经不是放疗了，是生物靶向，然后它抓到这个中子，在这局部引爆了一下。您能具体解释一下这个原理吗？

刘小林：

它整个治疗过程非常简单，类似于做PET-CT，先给患者回输一种含硼-10的这个BPA硼药。硼正常是9，硼元素里面含硼-11和硼-10，自然界中硼10约占1/5。BNCT治疗用的硼药，是需要高度富集的纯化的硼-10。

尹烨：

一定要硼-10？

刘小林：

是的，硼-11是没有用的，而且有毒。

尹烨：

就既有毒性又不捕获。

刘小林：

没错，所以当高纯度的硼-10回输到体内，在两个小时之内，会在肿瘤细胞内高度富集，这时患者进行30-60分钟的超热中子照射。

尹烨：

什么叫超热中子？

刘小林：

超热中子就是当质子经过加速，再轰击铍靶或者锂靶之后而产生出来的，去掉了这个电荷、去掉了质子能量的，只产生一种超热中子。

前面这个质子打出来，需要一个加速器，它采用的是日本住友的回旋加速器技术，这也是全球首个获批的，其他还都在临床当中。它是在2020年的3月份获得日本厚生省批准上市的，6月份日本就纳入了全民医保。

尹烨：

它的临床前研究和注册临床研究进行了很长时间。临床前研究从2001年开始，进行了将近20年，然后从2016年开始注册临床，到2020年获批，期间过了4年。

我们说回来，这个过程就是回旋加速器，加速一个质子，轰击铍靶，就像打台球一样，质子打进来，撞击之后产生中子。这个就叫超热中子，它是不带电荷的，所以是能透人体的。

如果只是超热中子，通过人体是不会产生任何影响，也没有治疗作用，但是当吸收了硼的癌细胞、肿瘤细胞，跟中粒子产生俘获的时候，它会产生一个核反应，在细胞内释放出一个阿尔法射线和锂粒子。

这个射线的长度和粒子的长度只有4-9微米，而一个肿瘤细胞的长度在10-30微米，所以为什么叫它细胞刀，是因为它可以在肿瘤细胞内产生核反应，产生射线，从而打断肿瘤细胞的双链DNA。

如果你没有肿瘤细胞，这个中子撞过去就撞过去了。如果撞到肿瘤组织了，它挂上硼-10，加了一个中子，那不就变成11了吗，然后就裂变了。

然后你刚才讲到了肿瘤组织，硼-10就出来了一个锂离子和阿尔法射线，其实就是氦-4，它们刚好只走5-10个微米，也就只走一个细胞，就定向爆破点。

那周围如果有健康细胞，我也照不到啊，因为周围的健康细胞，几乎没有吸收到硼药，所以硼元素，即使中子通过，它们也是无害通过，安全通过，不会产生这种核反应。

我慢慢理解了，所以我们叫它细胞刀，已经准到了微米级别。

而且可以高度选择性地，只在肿瘤细胞内部发生这个核反应。

刘小林：

是的。

尹烨：

我想起来一个例子。

就不说名字了，前不久，某地恐怖分子一人发个BP机，然后引爆这个BP机。你不是恐怖分子，就不会去领这个BP机。所以硼药就等于这个BP机，中子就是我给这个BP机发的信号，然后最后BP机就炸你。

实际上隔一个人我可能都炸不到，或者说伤害比较轻，是这么理解吗？

刘小林：

是的。

尹烨：

肿瘤治疗一直在走一个精准靶向性，包括生物靶向治疗、质子重离子治疗，无非是不断缩小它的打击面积，增强它的靶向性，但它还是有生物靶向性、免疫逃逸，还是有脱靶，有部分靶点不识别的这个现象。

质子重离子越来越精准，但也只是外科手术式的打击，从厘米到毫米级，而硼中子到了微米级。简单理解。质子重离子叫“隔山打牛”，它是有一个布拉格峰，有点像《降龙十八掌》里，主角并没有打在表面上，这个劲透过去了。但是这个要算得很准，而且打到的位置也是无差别的。

它不是精确制导，是相对定位的，也可以精准定位的，它在透过这个正常组织的时候，仅有微量的射线释放，而到指定的肿瘤位置的时候会集中释放，所以这个布拉格峰，就能起到“隔山打牛”的作用，也能达到精准杀伤肿瘤的目的。但还不是生物靶向吧？

刘小林：

区别在于，它是一个局部治疗，如果是针对一些已经做完化疗或者是做完这个粒子定向治疗的，它是没有办法再治的，而BNCT对这种即使经过放疗的患者，如果万一复发，还可以继续治疗。

尹烨：

这个我好像听过，比如说脑胶质瘤，复发率非常高，有些治疗剂量达到一定程度以后，你再治这个剂量就没用了。硼中子没有这个问题？

刘小林：

没有这个问题。第一它有耐药性，第二它即使经过放疗的患者，也可以再次治疗。

尹烨：

有数据吗？

刘小林：

有数据。2020年3月批准以后，截至目前日本已经做了700多例头颈癌患者，有335例纳入了真实世界数据的随访，目前随访时间最长的已经达到3年（其实也就治了3年多）。

那么6个月统计的随访结果，ORR（客观缓解率）达到了74%。这个指标主要指完全缓解（CR，Complete Response），再加上部分缓解（PR），也就是CR加PR构成了ORR。

那还有一部分患者，治完以后见好，有的是完全好了，有的是部分好了，这两个合在一起，就叫作ORR。

6个月的这个ORR达到了72.5%，其中CR是45%。

一年的随访呢，ORR达到了58.5%，CR仍然达到43.8%，所以可以看到非常稳定。

截至目前，满足三年期的患者随访已经有37例了，CR不降反升，达到了48%，这是非常神奇的一个治疗效果。

尹烨：

这是为什么呢？

刘小林：

因为它的杀伤比较彻底，有些患者的肿瘤细胞可能在杀伤后的一段时间内持续凋亡。所以你在短时间内看，CR可能是这个比率，时间一长，还有一部分PR的患者也转成CR了。

尹烨：

我自己免疫起来了，就有一个反攻的过程。那你刚才说的这700多例主要是什么肿瘤呢？

刘小林：

目前主要是头颈癌。包含大概七八个癌种，比如说鼻咽癌、鼻窦癌、口腔癌、喉癌、牙龈癌、耳下腺癌、耳道癌。

尹烨：

后面的癌都非常罕见，但是鼻咽癌、甲状腺癌很高。

刘小林：

是的，头颈癌在中国每年新增患者是61.2万，死亡患者是9.5万。头颈癌如果算一个大癌种的话（和刚才讲这七八种在一起），是常见癌种里的第七大癌种。

尹烨：

就像您刚才讲的，这个现在在日本收费如何？

刘小林：

上市以后，目前日本的定价大概在600万日元左右，相当于30万元人民币。但是日本2020年6月份就纳入了全民医保，所以他们国内的患者大概只需要付一万多人民币，就可以承担这个治疗费用。

尹烨：

就是自己只出一万块钱，国家补29万，给不给外国人治呢？

刘小林：

日本一直没有开放对国际患者的诊疗，但今年年初日本的几家医院陆续开展了接待国际患者。背后的原因，一个是它批准后日本国内也要做一些真实世界数据的研究，另外一个它们也需要培训人员。

尹烨：

除了日本以外，还有哪个国家有类似技术吗？

刘小林：

中国也有多家国有的、民营的机构在研发，但都处于早期临床前，pre-IND或者是IND、一期临床的状态，在欧洲、美国也有类似的厂家和医院在做，但最快的也处在一期临床。

目前全球唯一获得批准（截至2025年3月），并且治疗了这么多患者，以高安全性和有效性而得到印证的，只有日本住友的这个回旋加速器技术和大阪Stella Pharm的硼药。

尹烨：

我这么理解一下，这个还挺复杂的。假如我们要批，硼药肯定是个一类新药了，然后这边是一套非常复杂的、算是中子治疗的医疗器械，在这个过程中还要有一套TPS，也就是治疗计划系统。

实际上，我给进去的硼的浓度和中子的位置、剂量，它俩是动态在算的。所以不同的患者，通过之前的影像检测诊断，然后制定不同的治疗计划，这个本身也是一个医疗器械的证。

总结起来，就是两个医疗器械、一个软件、一套治疗设备，再加一个药，还有耗材。

耗材就是我们讲的铍靶。它就是个靶子，你拿质子轰它，轰多了它就散了。

刘小林：

是的，这个铍靶是每500小时是要更换的。

尹烨：

为什么选铍靶呢？

刘小林：

因为铍对中子的穿透性是最好的。

我们讲两个治疗，一个是中子加速器，产生这个中子源，那么它需要束流非常稳定。如果束流不稳定，每个患者接受的辐射剂量发生变化，那么临床效果和安全性必然会有不同。

就是我用质子轰过去，打穿了这个中子束流，它要保持一个比较稳定的状态。

尹烨：

它是一个什么形状的？

刘小林：

它其实是一个圆形的、多层的一个铍的多金属靶材。轰过去以后，中子流是一个散射的，有点像雨点一样的形状，所以我们叫散裂中子源。

尹烨：

就是有点像一个霰弹枪，魂斗罗里面那种S枪，往外打的。

刘小林：

而且在30到60分钟之内呢，它是源源不断的，像下雨一样。它会接触到几乎所有的细胞，包括正常细胞和肿瘤细胞，而接触到吸收了硼药的肿瘤细胞，就会发生裂变、凋亡。

尹烨：

这个听明白了。有不良反应吗？有没有死亡呢？

刘小林：

不良反应非常低，而且严重不良反应仅限于水肿，或者是一些吞咽困难。截至目前没有一例死亡，没有一例高安全不良事件反应。日本这700多例的数据是这个样子。

尹烨：

这个技术为什么只有日本有？

刘小林：

这个技术最早发现是在欧洲，1932年剑桥大学的一个博士发现了中子的这个特性，50年代美国科学家进行了相应的研究，但是没有解决硼药和正常细胞的高比例的吸收比，70年代这个技术就传接到了日本。日本当时成立了大阪BNCT研究所，进行了将近50年的研究。

2001年，通过在京都建立原子能反应堆的一个中子源，进行硼药的研发，那么日本研发出来第二代高比例吸收的硼药T/N Ratio达到了3.5:1，从此BNCT治疗进入了一个新的阶段，安全性和有效性都得到了大幅提高。

研发这个的是大阪BNCT研究所的切畑光统教授，他是德国海德堡大学毕业的，回到日本就从事了这方面40多年的研究，后来在大阪医科药科大学专家、京都医科大学的教授小野公二教授的带领下，协同日本住友重工医疗器械部门以及大阪府立大学BNCT研究所硼药的研发部门，共同开展临床研究。

尹烨：

所以这是一个集成式创新。

刘小林：

是的，设备的、药的、临床的放在一起去做，前后也做了40多年，这是一个多学科的研究，加上一个临床应用，是一个combination（联合）的Therapy（治疗）。

尹烨：

你刚才提到了美国，他们没有把这条路做下去吗？

刘小林：

美国在50年代曾经开展过这个研究，后来放弃掉了。一个是硼药的问题，还有一个是中子源的问题，他没有解决，中子源只能用反应堆产生，那没法弄加速器。

尹烨：

也就是说产中子这一步，大家都还行，但那么多稳定的束流，可以治疗这个事，包括跟硼药之间的，这里面有非常多工艺的事，不是一个简单的原理，说通就通了。

那日本为什么会选择跟您合作呢？

刘小林：

我想是我们比较早地发现了日本这个技术的优越性。2018年我们曾经组团去日本考察癌症治疗技术，当时主要关注的是CAR-T细胞治疗、NK、NKT等，见了日本的科学家和临床专家，但我们发现这两个技术只能作为癌症术后或者放化疗后的辅助治疗，作为一种康复手段。

在这个过程当中，日本专家带我们考察了南东北和大阪医科大学的BNCT中心，我们看到它正在申报注册的临床数据，就感觉非常地惊艳。

尹烨：

因为以前从光子、伽马刀这些，从光子到质子，再到这种更重的粒子，都还没有实现这种靶向性。你是看到了这个，对吧？

刘小林：

是的，因为日本在质子重离子方面的研究，包括产品化、商业化就已经走到了世界前头，但是日本还在不离不弃地继续钻研下一代的治疗技术，让这个治疗手段更加安全，更加有效，更加患者友好。

所以当我们看到BNCT的治疗数据后，真的可以用惊叹来形容，2018年我们考察了6到7次，就确定了要跟踪这个方向，到2020年疫情期间，日本突然获批，我们马上跟相关的厂家进行商业化谈判。

因为我们公司一直专注肿瘤的诊断和治疗领域，所以也获得了日本的认同。

尹烨：

其实是无心插柳，但是还要高度敏感，还得是一个很好的时机，比如他上市，你再找他，疫情你还去不了，还要建立信任吧。我们知道日本很多做生意的非常严谨，他也挑人吧。

刘小林：

是的，实际上，过去跟日本打交道，大家有一个经验，说跟日本建立合作关系起码要两年的考察期和交流期。我们后来回顾了一下，从2018年考察，到2020年的10月份跟日本签约，恰恰过了两年时间。

尹烨：

好的，那最后就说说进展吧，咱们这个在海南的乐城的具体位置是？

刘小林：

我们引进日本的这个技术、产品以后，把第一台设备建在了海南乐城医疗旅游先行区，就在广慈路和瑞金路交界处。我们的对面是交大医学院和瑞金研究型医院，以及海南乐城医疗旅游管理局。

尹烨：

所以什么时候，中国有需求的患者们能够用到呢？

刘小林：

我们2022年的9月份开工建设，包括土建和设备安装、调试，目前整个医院建设已经接近尾声，正在做最后的赶工，希望9月份能够开业接待患者。

尹烨：

好的，日本对这个技术有哪些很好的畅想吗？

刘小林：

因为以BNCT高安全性和有效性，以及没有差别地对肿瘤治疗……

尹烨：

什么叫没有差别？

刘小林：

也就是说它不像其他药物，会有一个适应证选择。这个BNCT，包括硼，对大部分的肿瘤都有高比例吸收的特性，所以在适应证上面，日本现在除了头颈癌已经获批以外，在脑胶质瘤、脑膜瘤上都取得了长足的临床进展，而且都已经在申请上市的过程中。

尹烨：

就是适应证一个一个再加。

刘小林：

是的。那么除了这个没有肿瘤差异化的选择外，可以无差别打击外，它还可以重复治疗，也就说它没有耐药性。

尹烨：

明白。这个治几次？

刘小林：

目前它跟其他的放疗，包括光子线和其他质子重离子的比较，区别最大的是只需要治疗1次。

正常的至少15，甚至30次，质子治疗大概25-40次，重离子治疗一般在15-25次，而中子治疗只需要1次。

尹烨：

多久可以走？

刘小林：

目前治疗时间就4个小时。从日本规定的临床指南看，此后需要患者住院观察2天，期间不需要任何辅助治疗或者给药。

尹烨：

因为它也没有放射性，跟一般的核药还不一样。

刘小林：

是的，所以患者一般住院3天就可以出院了，其实就是1次，所以对患者的生活工作影响比较小。

尹烨：

比感冒都快，就比做一个小微创恢复得都快。

刘小林：

是的，所以它具备就是一个无痛无创，短时间可以达到几乎根治癌症的目的，所以在日本医学界已经提出来，彻底根治癌症用BNCT。

尹烨：

这么保守的国家，能提这样的口号，有照片吗？

刘小林：

有的。在住友的这个设备和BNCT，整个治疗系统的宣传片里面，首先提出来就是彻底根治癌症。

尹烨：

应该说，这是一个真的把生物靶向和我们现代的放射科学结合在一起。

刘小林：

是的，所以以后肿瘤应该是越来越精准的，他把两个最尖端的，目前最前沿的肿瘤治疗的手段，生物靶向和重离子结合在一起。

尹烨：

特别好，希望中国的朋友们能够早一点享受到这个技术。

刘小林：

在建设期间几乎每天都有患者打电话到乐城管理局，到我们同事的手机上，问什么时候能开业，我们也希望能够早日落成。

尹烨：

所以今天，我们跟小林总这边，也是有一个战略合作，因为华大一直在做关于肿瘤的防诊治监，我们也希望能够做这样一个闭环，从当然不得是最好的，或者防早防小，那真的要到后面的治疗，我们也希望大家能用上更先进的、副作用更小、更安全的治疗方案。

刘小林：

从2014年，我成为华大医学的第一个外部股东后，其实华大也是引领了我们产业的发展方向。

对癌症的诊断和治疗一体化一直是我们公司设立的一个目标和理念，所以我们有幸发现了这个技术，并引入到中国。我们相信，对整个癌症诊疗的闭环一体化会是一个非常大的促进，也希望能够在华大，在尹总的引领下，我们一起把这个技术更多地服务到国人和患者。

尹烨：

好的，我是不是可以反过来问一下，你这个已经是日本以外，走得最快的了？

刘小林：

是的。

尹烨：

所以正式地能收治患者，我理解就是，你这个地方应该先开，如果是从临床研究阶段应用级别的，我们是第一个？

刘小林：

是的。

尹烨：

也希望这个大家能够擦亮眼睛。因为前不久，还有人专门用一些很简单的设备，在深圳就挂了BNCT的牌子，其实骗人的，这样的事情也蛮多的。因为一治肿瘤，很多人卖房子都行。

今天为什么录这么一个节目？虽然我们长期关注这个领域的，但我也觉得这个技术非常神奇，而且很聪明，背后是几十年如一日的久久为功，也希望您这边的技术能够造福更多的国人，而且随着规模起来，也让它越来越亲民。

刘小林：

谢谢，谢谢尹总

……

03

对话日本BNCT之父小野公二：揭秘肿瘤治疗的第七驾马车

尹烨：

非常高兴今天能跟小野公二先生进行交流，他是把BNCT硼中子俘获治疗真正带入临床的第一人。

早在上世纪30年代科学家就已经发现了中子，50年代曾有美国科学家尝试用它来治疗，但当时有很多问题没有解决。

而这一系列的进展，将BNCT和对应的药物（硼药）真正用于临床，实际上要感谢来自日本的研究者。

我们也非常高兴地看到了在2020年开始，日本将BNCT正式批准用于临床，同年就进入了医保。

从目前已经公布的700多名患者的治疗效果来看，还是非常好的，它同时实现了生物靶向和放射靶向的双靶向，这是一种先进甚至是神奇的治疗方法。

今天我们非常高兴地见到了发明人小野先生，我会跟他请教一下，他是怎样进入到这个行业的。

小野公二：

正如您刚才所说，BNCT起源于1932年中子的发现，基于此，1936年首次提出了关于BNCT的构想，这就是最早期阶段。之后各国专家提出了很多的建议和想法，让这个技术和理念更加成熟。

然而，当时没有投入临床使用所需的可发射充足中子束流的中子装置和可以较好地选择性聚集于肿瘤内的硼化合物。由于这两大问题的存在，投入临床应用并不是那么简单的事情。

随后，1951开始的近十年间，美国进行了尝试性的BNCT临床研究，结果不如人意。因此，之后一段时间美国对BNCT的研究热度就冷了下来。

当时美国是以恶性脑肿瘤为研究对象开展的临床研究，但他们的试验结果非常糟糕，没有进行BNCT的患者生存期反而比接受了BNCT的受试者更长，同时出现了很多副作用。

因此，当时有两个重要课题有待解决：一、如何产生出高质量的中子束流；二、如何找到可以高选择性聚集在肿瘤内部的含硼化合物。

之后，虽然美国的研究者已经放弃了，但日本的研究者却一直坚持不懈地研究这些课题，最终取得成功。

我认为，这期间日本取得最重大的进展是1987年，神户大学皮肤科的三岛教授在恶性黑色素瘤的试验中，将硼结合到苯丙氨酸中形成了硼苯丙氨酸（Boronophenylalanine，BPA）。BPA在临床中的应用及取得的成功是十分重要的一步，可以说没有这一步就不会有BNCT今天的发展。

当时三岛教授主张BPA是仅对恶性黑色素瘤有效的含硼化合物，实际上我们现在已经发现它对大部分癌种都具有高选择聚集性。

刚才你也问到我进入这个行业的契机。1987年我还在京都大学医学部的临床研究室从事临床研究工作。当时为作准备，三岛教授决定使用京都大学的核反应堆开展临床试验。我的教授对我说“你去加入他们团队吧”（笑），这就是我进入BNCT领域最初的契机。

怎么说呢？类似于接了一道公命，并不是出于我本人的动机才去的。

当然，我之前一直知道有BNCT的存在，包括京都大学有核反应堆，也有很多从事相关基础研究的教授，但是直接参与进来，这是第一次。

从BNCT的试验结果来看，包括首例恶性黑色素瘤病例在内的患者都呈现出了非常好的治疗效果。

1991年，京都大学调任我担任BNCT研究员团队的正教授。当时，日本拥有正规核反应的大学只有京都大学，因此全国的研究者都聚集在京大，我的任务就是负责组织整合他们进行相关研究工作。

当时，连许多放射治疗专家都完全不知晓BNCT这项治疗技术，身边有教授甚至直接劝我说“要不然你放弃好了”。

尽管如此，当深入研究三岛教授的治疗情况，以及此后同样使用京大核反应堆进行的恶性脑肿瘤BNCT的试验结果后，我充分意识到了BNCT是一项与我们熟悉的传统放疗完全不同的治疗方法。

于是，不知不觉间，我专注投身于BNCT研究直到今天。

我被BNCT“俘获”了（笑）。

在之后的10年，我们秘密进行了一些临床，其余全是基础研究。

随后来到了本世纪，2001年，我们使用BPA对复发性头颈癌进行了BNCT治疗，取得了显著疗效。这是全球首例头颈癌BNCT，我们让全世界第一次知道了BNCT除了恶性黑色素瘤、脑肿瘤之外，还能应用于头颈癌。

所以当时也有很多人来关注这个事情，对我们来说是很大的一个动力。

这个病例是复发性腮腺癌患者，之前已经接受过常规放疗，也做了手术，但还是复发了，大部分肿瘤已经冲破皮肤裸露出来，还有大量从皮肤流出的渗出液。

我当时也怀疑对这么严重的病例实施BNCT真的会顺利吗？但有个医生支持我说：“小野教授，反正也没有其他更好的治疗方案了，那不妨去尝试一下。”于是，我们就去做了。

治疗结束三天后，我去医院看望了这位患者。令我震惊的是BNCT治疗前从患者皮肤流出的渗出液显著减少了，并且当我拍打肿瘤部位时患者几乎没有痛感。

这着实让我非常震惊，比起震惊更应该说，虽然理论上讲可能会发展成那样，但我认为在实际临床中能按照预想顺利推进，实在是了不起的成果。

当时，有人建议如果一次大量照射，即只实施1次治疗的话，出现严重不良反应就很麻烦了，暂且先照射一半吧。因此，我们只用了50%的中子量实施了照射。

1个月后，我们用剩余的50%实施了第2次照射。从结果来看，肿瘤逐渐缩小，受损皮肤完全被健康的新皮肤覆盖掉了。疗效非常好，令我十分震惊。现在也是得到了大幅缓解。

当时我们在做照射的时候，也担心有别的不好的副作用，所以说照射量只用了50%，但就取得了非常好的效果，这也是让我们比较吃惊的。

我还记得2002年，我们就把这个研究结果在德国的一个医疗国际大会上进行汇报，获得了很大的反响。很多研究人员一开始用不可思议的眼神看着我们，这个研究发表后，大家的眼神变得越来越犀利和认真了。

当时有很多参会的研究人员到我身边，说想要这个PPT。我就问他们，你们要这个资料干什么。他们说要申请研究基金。

那之前BNCT的治疗还仅限于皮肤癌、脑肿瘤，但从此它的范围进一步扩大，我认为BNCT的历史真正开始转动，或者说获得巨大的迈进，就是从这时候开始的。

那之后病例数也获得了持续的增加，包括脑肿瘤、头颈部肿瘤。最多的时候，我们一年治疗过差不多90个病人。

当时用的是京都大学的原子炉，设备还没有那么好，随着病例数不断增加，很多研究人员也发出声音，说不仅仅把它作为一项研究，能不能运用到临床当中去。

很多人就向日本厚生劳动省提出建议，我也找了人来商讨这个事，但因为设备还不是很健全，使用原子能还是有很多的不安因素，政府觉得你放在大学或研究机构长期这样使用，是不是也有别的不好的影响。所以之后大家就提了一个方案，看我们能不能一起开发加速器。

当时以京都大学为中心，包括日本的住友，在2007年的时候就开始做相关的研发工作，并做了第一个加速器，然后就进行了各种尝试。

2012年末的时候，我们针对复发的恶性脑肿瘤进行了实验。2013年，因为我要从京都大学退休了，所以想在退休之前完成这个事情。

我觉得非常高兴，头颈部的癌症通过BNCT的治疗不仅取得很好的效果，最明显的一点就是肿瘤缩小甚至消失，这个是显而易见的，而且也有一定的客观性，所以说可能会得到更多的认可。

但是针对这个脑肿瘤，虽然说治疗的效果还有真空期的效果是好的，但是可能影像上没有头颈部那么好。所以说我们接下来想通过更好的研究，获得更多的认可，看能不能将来进入保险。

之后在2020年6月，针对复发的头颈部癌症，BNCT也得到了保险的承认。

当时在日本真正有BNCT设施的，只有两家，第一家是在福岛县的南东北医疗研究中心，第二家就是我们大阪的医科药科大学，治疗的病例数达到780个左右，针对复发的癌症治疗效果也很好，完全缓解率达到了40%，完全加上部分，客观缓解达到了80%。我们觉得这个结果非常让人震惊。

我想表达就是说，日本目前头颈癌的患者有3万人，其中有将近30%的人可以适用于BNCT的治疗，但我们现在只治疗了800例左右，所以说我觉得这个还有很大潜力。

中国人口是日本的十倍，所以我想有更多的患者需要BNCT治疗技术，所以接下来，我们也想致力于在脑肿瘤取得很好的效果，也希望得到保险的认可。另外我们也在准备其他恶性肿瘤相关的临床实验。

尹烨：

非常感谢。所以我们总结一下，因为刚才小野教授基本上是讲了一个BNCT的活历史。

那么我们也看到了，第一个就是“第一性原理”，就是中子一定是可以治疗的，第二个就是坚持不懈，长达数十年的久久为功，最后一个是要加强合作，他用到了原子能机构、医疗机构、医疗器械，包括政府的支持。归根结底呢，集合这三个要素就造就了今天BNCT的成功。

我们也希望BNCT能有更多的适应证，能有更加亲民的价格，也能够惠及全球更多的人类。

小野公二：

今后要想BNCT的适应证获得扩大化和发展的话，就像您作为基因方面研究的专家，怎么样能把开发药物更精准地送到肿瘤这边，然后进行更精细化的治疗，这是一个非常值得让人期待的结果。

尹烨：

我们很高兴能够合作起来，让我们的基因技术可以做更好的评价，以及新的药物的开发，也再次感谢您愿意把这样一个好的技术带到中国来。

来源：时空探险家