盘点2024｜高庆坤教授、李明教授：2024年结直肠癌年终盘点

摘要：以字为媒，以言为镜，【年度盘点】栏目又和大家见面啦！本期由来自北京大学首钢医院高庆坤教授、李明教授盘点《2024年度结直肠年度盘点》，让我们一起来跟随作者去看看2024年度结直肠癌治疗领域的大事件吧!

编者按：以字为媒，以言为镜，【年度盘点】栏目又和大家见面啦！本期由来自北京大学首钢医院高庆坤教授、李明教授盘点《2024年度结直肠年度盘点》，让我们一起来跟随作者去看看2024年度结直肠癌治疗领域的大事件吧!

作者

高庆坤李明

北京大学首钢医院

高庆坤

北京大学首钢医院胃肠外科副主任医师、医学博士

北京大学首钢医院胃肠MDT团队成员

北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会委员

北京癌症防治学会肿瘤个案管理委员会委员

雄安新区卫生人才协会营养健康学会常委

2022年循肠论道晚期结肠癌MDT全国总决赛团体总冠军

2020年CSCO扬帆远航消化道肿瘤MDT比赛团体总冠军

2023年突破肠规直击要High消化道肿瘤MDT比赛团体总冠军

李明

北京大学首钢医院胃肠外科，胃肠MDT中心主任

主任医师、医学博士

硕士生导师、副教授

中华医学会肿瘤分会常委、副秘书长

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委

CSCO结直肠癌专家委员会委员

北京医师协会常务理事

中国研究型医院协会肿瘤精准治疗与MDT委员会副主任委员、青委会主任委员

结直肠癌作为全球范围内致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，严重威胁着人类的生命健康。2024年，结直肠癌的治疗领域取得了诸多令人鼓舞的进展，本文将对2024年结直肠癌领域的主要进展进行盘点，以期为临床医生和研究者提供参考。

1 影像技术进展

我们关注了2024年四篇聚焦新辅助治疗后MRI疗效评价的文章，研究的核心目标是如何更好的进行新辅助治疗后再分期评价，确定完全缓解（CR）患者，让他们从观察等待（watch-and-wait）策略中获益。

复旦大学附属中山医院曾蒙苏教授团队提出新辅助治疗后MRI增强T1WI动脉期图像中“粘膜线样强化”（mucosal linear enhancement MLE）征象在ypT0组明显高于ypT1-4组。综合“粘膜线样强化”和淋巴结转移状态对局部进展期直肠癌患者新辅助治疗后肿瘤完全缓解具有良好的诊断效能，能较好的排除肿瘤残留。四川大学华西医院王自强教授团队使用五种方法评价肿瘤疗效：MR肿瘤退缩分级（MR-TRG）、单独弥散加权成像（DWI）、DWI辅助MR-TRG（DWImodMR-TRG）、MRI完全缓解及影像新辅助反应评分，得出DWImodMR-TRG诊断效能最佳（AUC=0.90）。值得注意的是，这几篇研究分别强调了增强T1WI、DWI和T2WI序列在新辅助治疗后预测完全缓解的重要性，提示影像科医生再分期时MRI多个序列的综合判读能够更好的进行疗效评价。

Hannah Williams等人的研究与前三篇研究不同，而是关注MRI影像分类与临床结果（5年总生存、无疾病生存和无TME生存）的相关性。这可能更有助于临床医生选择进行器官保留的患者。研究者综合T2WI、DWI及淋巴结状态分为CR、near-CR和Incomplete response三类。尽管这种三分类方法比mrTRG的五分类方法更为简洁，但观察者间的变异度依然较高。这也是MRI在新辅助治疗后再分期的局限性之一，影像科医生和MDT团队的医生需要了解这个局限性，对新辅助治疗后的MRI解读结果谨慎对待。

此外我们关注了两篇关于直肠癌淋巴结评估的文章。病理学淋巴结结外侵犯（extranodal extension ENE）已被证实是直肠癌的不良预后因素。北京大学肿瘤医院孙应实教授团队提出在治疗前MRI中的影像征象：除了淋巴结信号不均匀、淋巴结融合、血管截断征象外，“断环征”（broken ring sign）和“尾征”（tail sign）对淋巴结结外侵犯有预测价值。Eline G.M.等人的研究得出直肠MRI显示多个肿大的侧方淋巴结（≥7mm）以及肿大淋巴结具有多个恶性征象（内部信号不均匀、边缘不规则、脂肪门消失和圆形）时侧方局部复发的风险增加。

2 病理学进展

一、POLE/POLD1基因突变：

POLE/POLD1 (polymerase epsilon and delta) 是DNA损伤修复基因，其编码的蛋白为DNA聚合酶亚基，在DNA复制和修复中发挥重要作用。若其发生突变，会导致大量突变的基因在体内大量累积，称为超突变表型，形成高免疫原性结直肠肿瘤。2%-8%的MSS/pMMR型结直肠癌具有体细胞POLE功能性突变，而POLD1突变极其罕见。2024年CSCO及NCCN指南均新增了POLE/POLD1基因突变的检测。具体的检测手段包括单基因测序和二代测序。

二、循环肿瘤DNA（ctDNA）

微小残留病灶（MRD）阳性是结直肠癌复发和转移的强预测指标。动态监测MRD较单次检测预测复发敏感性更高，且能比影像学更早预警复发风险。ctDNA是评估MRD的一种手段。在局限性结肠癌中，目前的标准治疗是在某些情况下进行手术切除和辅助化疗。对于Ⅰ期和低风险Ⅱ期结肠癌不采用辅助化疗，但有5%-10%的患者复发。而对于高危Ⅱ期结肠癌患者，尽管使用了辅助化疗，但无病生存改善甚微，总生存期（OS）无改善，复发风险为30% 。因此，对于哪些Ⅱ期结肠癌患者需要进行辅助化疗，DYNAMIC研究是专门针对该热点问题的一项前瞻性研究，结果显示ctDNA阳性的Ⅱ期结肠癌患者接受化疗可获益，而不化疗则复发风险超过80%。复发风险较低的Ⅱ期CRC患者（ctDNA阴性的患者），不接受化疗的复发风险也较低。该研究表明以ctDNA为指导的MRD的评估已经从预后评估转变为干预治疗的一部分。MRD检测技术尤为重要，基于原发肿瘤组织的个性定制化技术和MRD定量化发展可能是未来的主流方向。

三、其它靶点精准治疗

针对KRAS G12C突变、HER2阳性、RET融合基因等特定突变类型，已有一些精准靶向治疗的尝试，但当前研究数据主要集中于更新，尚未有显著的新进展。相关检测的推广有助于给患者提供新的治疗机会。

3 外科治疗进展

一、右半结肠癌的淋巴结清扫范围

右半结肠癌的淋巴结清扫范围一直是外科治疗的热点话题。传统的D3淋巴结清扫在中国较为常见，但近年来，随着研究的深入，标准D2切除术逐渐受到重视。RELARC研究并未证明全结肠系膜切除（CME）优于D2，因此建议将标准D2切除术作为常规术式。CME仅在患者有明显的结肠系膜淋巴结受累时才考虑。此外，清除过多的阴性淋巴结是否会对患者的免疫功能造成影响仍是未知。

二、观察等待策略在直肠癌中的应用

经新辅助治疗后达到临床完全缓解（cCR）的直肠癌患者，可采用观察等待（W&W）策略，而无需立即切除，从而保留器官功能性。然而，这些患者中有近30%通常会在从最初决定到W&W的3年内出现局部复发风险。

今年ASCO来源于2个直肠癌国际注册研究（IWWD和VIKINGO）的数据分析显示，局部复发患者的远处转移发病率明显较高，3年无远处转移生存期明显更差。当对病理分期进行分层时，局部复发的患者在所有分期中的表现均显著恶化。因此，在直肠癌治疗中应用观察等待策略需注意以下问题：

· 充分沟通：观察等待策略属于探索方法，需要与病人有充分沟通，告知cCR与病理完全缓解（pCR）之间的判断符合率不高，复发风险高于标准治疗，但复发后挽救成功率较高。

· 高频度随访：需要“观察等待”期间较高频度的随访，出现复发的高危时间在2年内，建议2年内每1-2个月随访。

· 生物标志物筛选：探索生物标志物帮助筛选人群，例如免疫评分（IS）等。

三、不可切除结肠癌患者系统治疗前的原发性肿瘤切除

针对Ⅳ期不可切除的结直肠癌患者，化疗是主要治疗手段。但关于在化疗前进行原发肿瘤切除术（PTR）是否能延长患者生存期的争议一直存在。SYNCHRONOUS & CCRe-IV研究综合结果分析显示，先行PTR并未显著延长生存期，反而可能因某些情况面临潜在危害。在无PTR组中，患者可能经历了较少的术后并发症。这一结果为Ⅳ期不可切除的结直肠癌患者的治疗策略提供了新的依据。

4 肠癌肝转移进展

一、可切除肝转移

首先对于初始能够达到NED的结直肠癌肝转移，消融治疗展现出与手术切除相当的疗效。COLLISION研究比较了热消融与手术切除在可切除的结直肠癌肝转移患者中的疗效。结果显示，两种方法在总体生存率上无显著差异，且热消融的住院时间显著短于手术。结果提示对于直径小于3cm的肝转移灶，热消融作为手术替代的治疗方法是安全有效的。

二、辅助治疗：

1、对于肝转移术后辅助治疗，在2024年ESMO大会上报告了JCOG0603研究的最新数据显示，5年DFS在手术组和手术+化疗组分别为40.5%和49.7%，但是7年OS在手术组和手术+化疗组为72.4%和69.4%，表明肝切除术后接受辅助化疗尽管能延缓复发，但并未带来明显的生存获益。

2、那么术后要不要做辅助化疗，哪些人群要做辅助化疗呢？日本的CIRCULATE-Japan GALAXY研究或许给了我们一个方向。研究纳入了190例接受肝转移灶手术切除且未进行任何术前化疗的结直肠癌肝转移患者，在MRD阳性组中，接受辅助化疗的患者24个月DFS更高；在MRD阴性组中，未观察到ACT带来获益。本研究表明，MRD阳性的结直肠癌肝转移患者接受辅助化疗可以带来较好的临床获益，我们也期待基于MRD状态的危险分层更多的应用到临床中。

三、不可切除肝转移

1、对于不可切除结直肠癌肝转移，尽管化疗的疗效不断提高，但不可切除的结直肠肝转移长期生存率仍然很差。今年重磅的TRANSMET研究入组了对全身化疗有反应的非BRAF突变不可切除的结直肠癌肝转移患者，随机化分配（1：1）至肝移植联合化疗组或单独化疗组。结果显示，肝移植+化疗组5年总生存率显著高于单纯化疗组。这提示我们，对于局限于肝内的、对化疗有效的结直肠癌肝转移，肝移植联合化疗可以作为一种治疗选择。

2、对于不可切除结直肠癌肝转移，减瘤手术是否可行呢？今年的ORCHESTRA研究评估了多器官转移性结直肠癌患者除标准姑息性全身治疗外，减瘤手术对总生存期（OS）是否有益。在3-4个周期贝伐珠单抗联合奥沙利铂和5-FU或卡培他滨并观察到临床获益的患者被随机（1：1）分为标准治疗组（继续系统治疗）和实验组（减瘤后继续系统治疗）。标准治疗组的中位OS为27.5个月，而实验组为30.0个月（p=0.225）。本研究结果显示，在标准一线姑息性全身治疗基础上加入额外的减瘤手术并不能提高多器官转移性结直肠癌患者的总生存期，转移性结直肠癌的患者越来越多地使用局部治疗的趋势需要进一步考虑。

5 内科治疗进展

一、KRAS抑制剂在结直肠癌中的应用

KRAS突变在结直肠癌中较为常见，且预后较差。索托拉西布是一种针对KRAS G12C突变的抑制剂，其在结直肠癌中的应用备受关注。CodeBreaK101 Ⅰb期研究评估了索托拉西布与帕尼单抗在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。结果显示，索托拉西布联合帕尼单抗在化疗难治性KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者中显示出可接受安全性和良好的疗效。在剂量扩展组中，确认的客观缓解率（ORR）为30.0%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，中位总生存期（OS）为15.2个月。此外，研究还观察到与反应相关的KRAS G12C基因突变频率的下降，并在疾病进展时发现了可能与耐药性相关的获得性基因变异。

二、BRAF V600E突变结直肠癌的治疗进展

随着精准治疗的进展，针对BRAF V600E突变的靶向联合治疗取得了一系列进展。基于BEACON研究结果，BRAF抑制剂康奈非尼（E）+西妥昔单抗（C）被推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者的二线治疗。BREAKWATER研究旨在评估EC联合化疗对比标准化疗在既往未经治疗的BRAF V600E突变mCRC患者中的疗效。2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会口头报告了BREAKWATER安全性导入期（SLI）的最新结果，主要研究终点为剂量限制毒性（DLT）。结果显示：EC+FOLFIRI在一线和二线治疗的ORR分别为83.3%和44.4%，一线治疗的中位PFS和OS均未达到，二线治疗的中位PFS和中位OS分别为12.6个月和19.7个月。与历史临床数据相比，均有明显的改善。总体而言，EC+ FOLFIRI方案可耐受，未发现新的安全信号。研究中该方案的抗肿瘤活性令人鼓舞。未来有望改写BRAF V600E突变mCRC患者的整体诊疗格局。

三、HER-2阳性结直肠癌的治疗进展

HER-2扩增/过表达约占结直肠癌的2~6%，也是未来结直肠癌治疗的目标靶点之一。Zanidatamab是一种新型的靶向HER-2的双特异性抗体，其在HER-2阳性mCRC中的应用备受关注。2024年ESMO大会口头报告了Zanidatamab+化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER-2阳性mCRC的II期研究结果。初步数据显示，Zanidatamab+化疗±贝伐珠单抗一线治疗HER-2阳性mCRC表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且具有总体可控的安全性。在11例疗效可评估的患者中，Zanidatamab+FOLFOX6组经确认的ORR为83.3%，联合贝伐珠单抗组为100%，整体ORR为90.9%，两组的疾病控制率（DCR）均为100%。未来将进一步关注其长期生存数据，并期待大样本随机对照研究结果。

总结

2024年，结直肠癌在影像诊断、病理学、外科学、肠癌肝转移治疗以及内科治疗等多个学科领域均取得了显著的进展。这些进展不仅提高了结直肠癌的早期诊断率，还优化了治疗方案，改善了患者的生存质量。未来，随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，结直肠癌的治疗将会更加精准、有效和人性化。