摘要：岁序更替，华章日新。2024年已经画上了圆满的句号，并留下了许多令人回味无穷的美好瞬间。肿瘤瞭望特邀江苏省肿瘤医院殷咏梅教授对2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展进行“年度盘点”，见证创新治疗带来的临床实践变革。

编者按：岁序更替，华章日新。2024年已经画上了圆满的句号，并留下了许多令人回味无穷的美好瞬间。肿瘤瞭望特邀江苏省肿瘤医院殷咏梅教授对2024年HER2阳性乳腺癌的研究进展进行“年度盘点”，见证创新治疗带来的临床实践变革。

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～25%[1]，是乳腺癌乃至实体瘤领域抗肿瘤药物研究的“风向标”和“试验田”。尤其是二十一世纪以来，抗HER2治疗得到不断丰富和升级，从大分子单抗到小分子TKI再到抗体偶联药物（ADC），每一步都为我们留下了具有里程碑意义的研究成果。

晚期系统治疗

一线治疗

1、PHILA研究：2024年SABCS大会上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士携PHILA研究最新成果，再登SABCS口头报告[2]

PHILA是一项在全国范围内开展的随机、双盲、多中心，安慰剂对照的III期临床研究，旨在比较吡咯替尼联合曲妥珠单抗+多西他赛（PyroHT组）与安慰剂联合曲妥珠单抗+多西他赛（HT组）在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的效果。2019年5月6日至2022年1月17日，全国40家中心共入组590例患者。本次SABCS会议上展示了该研究PFS的最终分析结果。

此次数据截止时间为2024年4月30日，结果显示，PyroHT组与HT组的中位随访时间分别为35.7个月和34.3个月。PyroHT组和HT组研究者评估的中位PFS分别为22.1个月vs. 10.5个月（HR=0.44；95% CI：0.36～0.53；P＜0.0001）。尽管OS数据尚未成熟，但显示了积极的获益，死亡风险降低36%（HR 0.64，单侧P=0.0038），吡咯替尼组有74.5%的患者可达到4年生存，而对照组为64.3%。

2、EMERALD研究：2024 ASCO大会报道的EMERALD研究[3]，首次将艾立布林（联合曲帕双靶治疗）应用于HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗

EMERALD研究纳入未经过化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1进行分组对比曲帕双靶联合艾立布林与联合紫杉类药物疗效和安全性研究。结果显示，艾立布林组患者的中位无进展生存期（PFS：HR=0.95；95%CI：0.76～1.19，P=0.6817）不劣于紫杉组，并且在数值上比紫杉组延长了1.1个月（14.0 vs. 12.9个月），艾立布林组中位治疗持续时间（DOT）为28.1周，较紫杉组（多西他赛18.1周，紫杉醇20周）超出约10周。

此外，客观缓解率（ORR：76.8% vs. 75.2%）、临床获益率（CBR：88.8% vs. 86.9%）在数值上也高于紫杉组；OS结果尚未成熟；在安全性方面，艾立布林的皮肤毒性、水肿等不良事件发生率更低。

二线/后线治疗

3、DB-03研究：2024年ASCO大会上DB-03研究的生存结果更新[4]，同期《Nature Medicine》杂志在线发表了DB-03研究的长期生存分析结果[5]。

DB-03研究比较了T-DXd和T-DM1在HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，已经改变了临床实践，既往报道的28.8个月的中位PFS给人留下深刻印象，使得大家对其OS结果充满期待。2024年ASCO大会上报道的DB-03研究的生存数据显示：

PFS：根据研究者评估，T-DXd组的中位PFS为29.0个月，而T-DM1组为7.2个月，显示出T-DXd相较于T-DM1有显著的PFS提升（HR=0.30；95%CI：0.24～0.38）。36个月时的PFS率，T-DXd组为45.7%，T-DM1组为12.4%。

OS：在数据截止日期（2023年11月20日）时，T-DXd组的中位OS为52.6个月，而T-DM1组为42.7个月（HR=0.73；95% CI：0.56～0.94），表明T-DXd组患者的死亡风险降低了约27%。

ORR：T-DXd组的ORR率为78.9%（206名患者），而T-DM1组为36.9%（97名患者），显示出T-DXd在提高反应率方面的显著优势。CR率为12.6%和4.2%。反应持续时间（DoR）：研究者评估的T-DXd组中位DoR为30.5个月，而T-DM1组为17.0个月，表明T-DXd治疗的反应更持久。

T-DXd在二线治疗中能够使患者的中位生存达到接近5年，意味着这类经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者，也能够长期带瘤生存。

4、ACE-Breast-02研究：2024年ASCO大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授汇报了II/III期ACE-Breast-02研究的中期结果[6]

ACE-Breast-02在中国85个中心进行，入组的患者为先前接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的不可切除的HER2+（FISH+或IHC3+）晚期乳腺癌患者。先前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除或转移性乳腺癌患者被按1:1的比例随机分配，接受ARX788或拉帕替尼联合卡培他滨治疗，根据先前的化疗线数（0～1与＞1）和内脏转移（有与无）进行分层。ARX788治疗前未采取任何预防性措施。主要终点是由BIRC评估的PFS。

截至2022年12月21日，共有221名患者被随机分配接受ARX788治疗，220名患者接受LC治疗，共发生了240起PFS事件。中位随访11.14个月，根据BIRC的评估，ARX788组的中位PFS为11.33个月，而LC组为8.25个月（HR=0.64，P=0.0006）。

在安全性方面，ARX788较为常见的≥3级不良事件是视力模糊（12.3%）、干眼症（9.1%）、角膜病变（5.9%）和间质性肺病（5.9%）等。

脑转移（BM）治疗

5、DB-12研究：2024年ESMO大会上，聚焦HER2阳性乳腺癌脑转移患者的DB-12研究在会议首日登场[7]，且研究结果同期发表于国际顶级医学期刊《Nature medecine》杂志

DB-12研究纳入了接受过≤2线治疗后病情进展的HER2阳性晚期乳腺癌成人患者，要求入组患者既往不能应用过图卡替尼，且无脑膜转移，分为BM组（263名；包括稳定或活动性脑转移）或非BM组（241名）。研究设计不允许跨队列比较。主要研究终点是根据RECIST 1.1标准独立中央审查的基线伴BM组的PFS或基线不伴BM组的ORR。次要终点包括CNS PFS、CNS ORR和ORR（基线伴BM组）以及安全性。

研究共纳入504例患者，截至2024年2月8日，BM组的中位随访时间为15.4个月，非BM组的中位随访时间为16.1个月。基线存在BM队列的中位PFS为17.3个月（数据成熟度：42.2%），12个月PFS率为61.6%，稳定性和活动性BM患者的12个月PFS率分别为62.9%和59.6%。

基线存在BM队列12个月的CNS PFS率为58.9%；在稳定性和活动性BM患者中，这一比例相似，分别为57.8%和60.1%。 基线存在BM队列12个月的CNS PFS率。基线存在BM队列的ORR为51.7%，基线可测量基本的患者的ORR达到64.1%。基线时具有可测量的中枢神经系统疾病的BM患者中（n=138），确认的CNS ORR为71.7%，在稳定性和活动性BM患者中CNS ORR分别为79.2%和62.3%。

基线无BM队列总人群的ORR达到62.7%，基线时具有可测量疾病患者的ORR可达68.4%。

基线伴或不伴BM队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。基线伴或不伴BM队列的12个月OS率分别为90.3%和90.6%。T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者，包括稳定性和活动性脑转移患者中，表现出显著且持久的整体和颅内临床活性，且未出现新的安全信号。

早期系统治疗

6、FASCINATE-N研究：复旦大学附属肿瘤医院邵志敏团队李俊杰教授在2024年SABCS大会报道了FASCINATE-N研究中HER2阳性乳腺癌患者队列的数据，介绍了新型HER2 ADC（SHR-A1811）在新辅助治疗中的疗效[8]

HER2阳性队列265例患者按1:1:1随机分配至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白蛋白结合型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），分别接受8周期、8周期和6周期的新辅助治疗。主要研究终点是意向治疗（ITT）人群的pCR，次要终点包括客观缓解率（ORR）、侵袭性无病生存期（iDFS）、总生存期（OS）以及安全性。

结果显示，SHR-A1811组、SHR-A1811联合吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率没有显著差异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811联合吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811单药组和PCbHP组3/4级不良反应占比分别为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低。

7、PHERGain研究：2024年ASCO大会报道的最新数据，分析了PET与MRI成像评估的疗效及其对患者预后的预测能力[9]

2024年ASCO大会公布了比较PHERGain研究中应用两周期HP治疗后的PET与MRI成像结果，以及它们分别预测pCR和3年iDFS的能力，从而评估乳腺MRI作为早期治疗反应指标，替代PET的可能性。这项分析在PHERGain研究的B组中进行：两周期治疗后，79.6%（227/285）的患者为PET应答，47%（134/285）为MRI缓解，82.5%（235/285）实现了MRI减小。其中，共有78.2%（223/285）患者的PET应答和MRI减小上被同等分类，PET反应和MRI减退之间存在高度相关性。另外，结果发现PET应答或MRI减小的患者观察到相似的pCR和3年iDFS率；而无MRI减小的PET无应答者尽管接受了标准的含化疗和HP的新辅助治疗，3年iDFS仍最差。

研究结果提示，这项复杂设计的研究或许无法直接比较PET和MRI；但这些数据表明，当PET不可及时，MRI评估肿瘤缩小可以替代PET，用于指导HER2阳性早期乳腺癌患者在HP两周期后的新辅助治疗。

8、TRAIN-3研究：2024年SABCS大会报道的TRAIN-3研究，也通过MRI对患者的治疗效果进行了疗效评估[10]

该研究是在荷兰43家医院开展的一项针对II-III期HER2阳性乳腺癌患者的单臂、2期研究，患者接受最多9个周期的新辅助系统治疗，包括紫杉醇、曲妥珠单抗、卡铂和帕妥珠单抗（PTC-Ptz），一旦在MRI上观察到完全影像学缓解，则进行手术。

共有235例HR-患者接受了1-3个周期（n=91，38.7%）、4-6个周期（n=76，32.3%）或7-9个周期（n=68，28.9%）的PTC-Ptz治疗。232例HR+患者接受了1-3个周期（n=69，29.7%）、4-6个周期（n=71，30.6%）或7-9个周期（n=92，39.7%）的PTC-Ptz治疗。中位随访时间为39.7个月（IQR 34.8-45.4），HR-亚组的3年EFS率为92.1%（95% CI：88.5～95.8%），3年OS率为97.8%（95% CI：95.9～99.7%）。HR+亚组的3年EFS率为92.0%（95% CI：88.5～95.6%），3年OS率为98.7%（95% CI：97.2～100%）。

经历1-3个周期新辅助化疗并获得pCR的患者，HR-和HR+患者的EFS率分别为96.0%（95% CI：91.6～100%）和97.1%（95% CI：93.3～100%）。4-6个周期治疗的患者中，HR-和HR+患者的EFS率分别为90.8%（95% CI：84.5～97.5%）和92.8%（95% CI：87.0～99.1%），7-9个周期治疗的患者中，HR-和HR+患者的EFS率分别为87.6%（95% CI：79.1～97.0%）和87.1%（95% CI：80.3～94.6%）。研究结果表明，对于II-III期HER2阳性乳腺癌患者，MRI引导的治疗优化与极佳的3年EFS相关。这种方法为这类患者提供了一种新的治疗选择，显著降低了毒性。

9、ATEMPT研究：旨在评估T-DM1作为辅助治疗药物在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者中的长期疗效，并识别关键的预后预测指标，研究结果于2024年6月发表于JCO杂志[11]。

ATEMPT 是一项多中心、随机、Ⅱ期试验，旨在评估为期1年的 T-DM1 辅助治疗的疗效，并与TH比较在中心确诊的Ⅰ期 HER2 阳性乳腺癌患者中临床相关毒性的发生率。主要终点为 T-DM1与TH方案组的临床相关毒性发生率和 T-DM1治疗组患者的iDFS 。次要终点是无复发间期（RFI），相关分析包括HER2DX基因组工具、HER2异质性的多组学评价和血小板减少的预测因素。

中位随访5.8年后，T-DM1组观察到11例 iDFS 事件，5年iDFS 率为97.0%。5年RFI率为98.3%，5年总生存（OS）率为97.8%，5年乳腺癌特异性生存（BCSS）率为99.4%。鉴于仅凭标准的临床病理特征无法识别高危肿瘤，本研究采用了多组学分析，对ATEMPT研究中的187例（37.6%）患者（147例接受T-DM1，40例接受TH）进行了标准化的HER2DX基因组测试。研究发现，与HER2DX高危患者相比，HER2DX低危患者的5年RFI率更高（98.1%vs 81.8%，HR=0.10，P=0.01）和更好的5年iDFS（96.3%vs 81.8%，HR=0.20，P=0.047）。

转化研究

10、在基础和转化研究方面，2024年8月26日，美国癌症研究协会官方期刊《癌症研究》在线发表邵志敏教授团队的“Molecular Characterization and Classification of HER2-Positive Breast Cancer Inform Tailored Therapeutic Strategies.”研究报告[12]，标志HER2阳性乳腺癌复旦分型揭晓。

该单中心回顾研究对2013年1月1日至2014年12月31日复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科连续191例HER2阳性早期乳腺癌术后患者的HER2免疫组化和原位杂交数据进行分析，筛选出180例符合条件的患者。随后对乳腺癌手术标本进行基因、转录、蛋白质、代谢、免疫等多组学分析，该研究根据转录组学确定四种亚型：

该研究结果表明，HER2阳性乳腺癌可被进一步分为具有显著不同分子特征的四种亚型，为更个体化的精准治疗铺平道路，故有必要进一步开展多中心大样本前瞻研究进行验证。

总结

总之，2024年HER2阳性乳腺癌领域无论早期、晚期、转化研究治疗领域继续涌现了许多突破性研究进展，而且抗HER2治疗展现了更加多元化的发展趋势，包括新型化疗、小分子TKI、新型ADC等多种药物。邵志敏教授团队开展的针对HER2阳性乳腺癌“复旦分型”的研究也将为我们带来更加个体化的精准治疗探索。此外，2024年底公布的新版医保目录中，HER2阳性乳腺癌也有新型药物被纳入其中，包括T-DXd这类新型ADC以及帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂这类新剂型的大分子单抗。随着新型药物的可及性持续改善，我国HER2阳性乳腺癌患者将得到更加规范、标准的治疗方案，从而获得更好的生存和生活质量。

最后，我要向中国乳腺癌专家致敬，是他们用大爱和辛勤，为乳腺癌患者探索更优诊疗方案；我也要向广大乳腺癌患者致谢，是她们的积极参与，才能促成中国临床肿瘤学科的快速发展。请收下我最诚挚的祝福！

参考文献

[1]、Siegel,Rebecca L et al.“Cancer statistics,2022.”CA:a cancer journal for clinicians vol.72,1(2022):7-33.doi:10.3322/caac.2170

[2]、Binghe Xu, et al.“Pyrotinib or placebo in combination with trastuzumab and docetaxel for untreated HER2-positive metastatic breast cancer (mBC): prespecified final analysis of progression-free survival (PFS) of the phase 3 PHILA trial.”2024 SABCS Abstract GS1-03.

[3]、Toshinari Yamashita, et al. “Trastuzumab and pertuzumab in combination with eribulin mesylate or a taxane as first-line chemotherapeutic treatment for HER2-positive, locally advanced or metastatic breast cancer: Results of a multicenter, randomized, non-inferiority phase 3 trial in Japan (JBCRG-M06/EMERALD).”2024 ASCO Abstract 1007.

[4]、Erika P. Hamilton, et al. “Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03.”2024 ASCO Abstract 1025.

[5]、Cortés, Javier et al. “Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.” Nature medicine vol. 30,8 (2024): 2208-2215. doi:10.1038/s41591-024-03021-7

[6]、Xichun Hu, et al.“ACE-Breast-02: A pivotal phase II/III trial of ARX788, a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate (ADC), versus lapatinib plus capecitabine for HER2+ advanced breast cancer (ABC).”2024 ASCO Abstract 1020.

[7]、Nancy U Lin, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ advanced/metastatic breast cancer (mBC) with or without brain metastases (BM): DESTINYBreast-12 primary results. 2024 ESMO Abstract LBA18.

[8]、Junjie Li, et al. “HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Openlabel, Phase 2 Trial.” 2024 SABCS Abstract GS1-04.

[9]、Jos´e Manuel P´erez Garc´ıa, et al. “Comparing 18F-FDG positron emission tomography (PET) and breast magnetic resonance imaging (MRI) to predict pathological complete response (pCR) and 3-year invasive disease-free survival (3-y iDFS) in patients (pts) with HER2+ early breast cancer (EBC): An unplanned exploratory analysis of PHERGain trial.”2024 ASCO Abstract 586.

[10]、Fleur Louis, et al. “RF1-03: Three-year event-free survival (EFS) of the multicenter phase II TRAIN-3 study evaluating image-guided optimization of neoadjuvant chemotherapy duration in stage II and III HER2-positive breast cancer (BOOG 2018-01).” 2024 SABCS Abstract .RF1-03.

[11]、Tolaney, Sara M et al. “Adjuvant Trastuzumab Emtansine Versus Paclitaxel in Combination With Trastuzumab for Stage I HER2-Positive Breast Cancer (ATEMPT): A Randomized Clinical Trial.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 39,21 (2021): 2375-2385. doi:10.1200/JCO.20.03398

[12]、Li, Yu-Wei et al. “Molecular Characterization and Classification of HER2-Positive Breast Cancer Inform Tailored Therapeutic Strategies.” Cancer research vol. 84,21 (2024): 3669-3683. doi:10.1158/0008-5472.CAN-23-4066

来源：肿瘤瞭望