摘要：根据国际糖尿病联盟（IDF）2023 年数据，我国糖尿病患病率已达 12.8%，约 1.48 亿患者中，仅 36.7% 的患者血糖控制达标（HbA1c
根据国际糖尿病联盟（IDF）2023 年数据，我国糖尿病患病率已达 12.8%，约 1.48 亿患者中，仅 36.7% 的患者血糖控制达标（HbA1c
GLP-1 作为肠道分泌的 “代谢调节器”，通过三大通路发挥作用：
胰腺调控：葡萄糖依赖性促进胰岛 β 细胞分泌胰岛素，同时抑制 α 细胞释放胰高血糖素，形成 “双相血糖调节”。中枢作用：作用于下丘脑食欲中枢，减少摄食量，临床研究显示可使日均热量摄入减少约 500 千卡。外周效应：延缓胃排空（胃排空时间延长 50%），降低餐后血糖峰值，同时增强胰岛素敏感性。天然 GLP-1 的快速降解（DPP-4 酶半衰期 1-2 分钟）限制了其临床应用，早期 GLP-1 药物如艾塞那肽需每日注射 2 次，患者年停药率高达 65%。因此，延长药物作用时间成为研发核心方向。
依苏帕格鲁肽 α 采用 “GLP-1-Fc 融合蛋白” 设计，其核心结构包含：
活性区段：与天然 GLP-1 完全一致的 36 氨基酸序列，确保受体结合特异性。长效区段：人源 IgG2 Fc 片段，通过与体内 FcRn 受体的 pH 依赖性结合（在酸性内体中结合，中性血液中释放），避免被溶酶体降解，使半衰期延长至 204 小时，是传统短效 GLP-1 药物的 200 倍以上。这种设计突破了传统 PEG 化（聚乙二醇修饰）的局限 ——PEG 化虽能延长半衰期，但可能引发免疫原性（如聚乙二醇抗体阳性率约 15%），而 Fc 融合技术因使用人体自身蛋白组分，免疫原性风险降低至 0.3%（III 期临床数据）。
SUPER1（单药疗效）：纳入 320 例初治 2 型糖尿病患者，随机接受依苏帕格鲁肽 α 1mg/3mg 或安慰剂治疗 24 周。结果显示：3mg 组 HbA1c 降幅达 2.2%，显著优于安慰剂组（0.3%）；空腹血糖从 9.2mmol/L 降至 6.1mmol/L，餐后 2 小时血糖从 14.5mmol/L 降至 8.3mmol/L；体重下降 5.1kg（基线 BMI 28.5kg/m²），腰围减少 6.2cm。SUPER2（联合治疗）：在二甲双胍控制不佳患者中（基线 HbA1c 8.5%），联合依苏帕格鲁肽 α 3mg 治疗 52 周，HbA1c 持续维持在 6.5%，且 β 细胞功能指数（HOMA-β）提升 42%，提示药物可能延缓 β 细胞衰竭进程。老年患者（≥65 岁）：与中青年组相比，药物清除率无显著差异（AUC 比值 0.98，95% CI 0.89-1.07），提示无需调整剂量；慢性肾病（eGFR 30-60ml/min）：血药浓度较肾功能正常者升高 18%，但未增加低血糖风险，需谨慎用于终末期肾病患者；妊娠期糖尿病史人群：在 IGT（糖耐量受损）人群中，可使糖尿病转化率降低 54%（P=0.002），展现早期干预潜力。III 期研究中，依苏帕格鲁肽 α 总体不良事件发生率与安慰剂相近（58.3% vs 55.6%），主要差异为胃肠道反应（恶心 12.5% vs 5.8%，呕吐 4.3% vs 1.9%），多发生在治疗前 4 周，且随治疗时间延长发生率降至 3% 以下。严重不良事件（如胰腺炎、胆结石）发生率
适用人群：・新诊断 2 型糖尿病（HbA1c≥7.5%），尤其伴肥胖（BMI≥24kg/m²）者；・口服药物失效的 2 型糖尿病患者（联合二甲双胍、SGLT2i 等）；・生活方式干预无效的超重 / 肥胖（BMI≥28kg/m²），伴代谢异常者。慎用人群：・有甲状腺髓样癌家族史（GLP-1 受体在甲状腺 C 细胞表达）；・严重胃肠道疾病（如肠梗阻、活动性胃溃疡）；・1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。起始剂量：推荐 1mg / 周，4 周后评估血糖，若 HbA1c 降幅 剂量调整信号：若空腹血糖 联合用药：与胰岛素联用时，建议初始胰岛素剂量减少 20%，避免低血糖（临床研究中联合治疗低血糖发生率 1.2%）。从数据可见，依苏帕格鲁肽 α 在长效性、胃肠道耐受性方面具有优势，且价格预计低 30% 以上，更适合中国基层医疗场景。值得注意的是，其 Fc 结构可能与某些自身抗体（如抗核抗体）存在交叉反应，自身免疫病患者需谨慎评估。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：II 期研究显示，12 周治疗可使肝脂肪含量降低 18.7%（MRI-PDFF 检测），纤维化评分改善率达 32%；阿尔茨海默病预防：基于 GLP-1 受体在中枢神经系统的表达，正开展 AD 高风险人群（APOE ε4 携带者）的干预研究；心血管保护：正在进行的 SUPER-CV 研究，计划纳入 5000 例合并冠心病的糖尿病患者，评估主要心血管不良事件（MACE）发生率变化。治疗定位：药物不能替代生活方式干预，建议每周 150 分钟中等强度运动（如快走、游泳），每日膳食纤维摄入≥25g；监测频率：治疗初期每月检测血糖、肝肾功能，稳定后每 3 个月检测 HbA1c，每年评估甲状腺超声和肝功能；妊娠计划：育龄女性用药期间需采取避孕措施，计划妊娠前应停药至少 1 个月（药物半衰期约 9 天）。优先处方人群：BMI≥26kg/m²、HbA1c≥8.5%、有减重需求或存在心血管高危因素的患者；联合用药逻辑：与 SGLT2i 联用可增强肾脏排糖效应（预计额外降低 HbA1c 0.3-0.5%），但需注意血容量不足风险；长期安全性监测：建议每半年检测 GLP-1 抗体滴度，虽临床数据显示中和抗体阳性率依苏帕格鲁肽 α 的上市，是我国生物医药创新从 “仿制跟随” 转向 “原始创造” 的缩影。它以每周一针的极简模式，重新定义了糖尿病治疗的依从性标准，更以多重代谢获益开启了 “药物 - 生活方式协同管理” 的新范式。正如中华医学会内分泌学分会主委朱大龙教授所言：“这款药物不仅是一支注射液，更是连接科学突破与患者需求的桥梁，它让我们看到，通过精准的分子设计，能够将复杂的代谢调控转化为简单的临床解决方案。”
来源：阿力是个药剂师一点号
