摘要：2019年，我国科学家在人源和动物源细菌中发现了质粒介导的新型四环素类抗生素耐药基因tet(X3/X4)，其介导了临床极其重要抗生素——替加环素的高水平耐药，给全球公共卫生安全和生物安全带来了极大挑战。基于此，迫切需要研发新型抗感染策略以应对质粒介导的高水平替

2019年，我国科学家在人源和动物源细菌中发现了质粒介导的新型四环素类抗生素耐药基因tet(X3/X4)，其介导了临床极其重要抗生素——替加环素的高水平耐药，给全球公共卫生安全和生物安全带来了极大挑战。基于此，迫切需要研发新型抗感染策略以应对质粒介导的高水平替加环素耐药性。近年来，越来越多研究表明，抗生素的疗效与细菌代谢之间存在密切的关联。抗生素会干扰细菌的代谢途径，导致细菌死亡；反之，细菌的代谢状态改变也会影响其对抗生素的敏感性。然而，目前关于耐药酶Tet(X)的表达是否会影响宿主菌的原有代谢模式，以及能否通过代谢重编程策略消减质粒介导的高水平替加环素耐药性等科学问题仍不清楚。

近日，扬州大学刘源/王志强团队在Nature Communications期刊发表了题为Methionine-driven methylation modification overcomes plasmid-mediated high-level tigecycline resistance的研究文章，该研究首次揭示了蛋氨酸在克服质粒介导的高水平替加环素耐药性方面的巨大潜力，并创新性地提出了一种基于细菌代谢网络和表观遗传修饰来增强抗生素疗效的代谢重编程策略。

本研究创新性发现替加环素敏感菌与耐药菌之间存在完全不同的代谢流向。具体来说，耐药菌中部分氨基酸代谢 （如丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢；甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢；半胱氨酸和蛋氨酸代谢） 显著下调，而能量代谢、碳水化合物代谢和嘌呤代谢则显著上调。在此基础上，研究团队进一步聚焦到变化最为显著的半胱氨酸和蛋氨酸代谢途径。通过外源回补显著下调的关键代谢物，发现其中蛋氨酸的补充能有效提高多种tet(X)阳性耐药菌对替加环素的敏感性。蛋氨酸和替加环素的联合给药在多种动物耐药菌感染模型中均取得了良好的治疗效果。进一步的机制研究揭示了蛋氨酸补充发挥作用的两条关键途径：一方面，蛋氨酸补充增强了细菌的质子动力势，从而促进了替加环素的摄入；另一方面，外源蛋氨酸的补充促进了甲基供体S-腺苷-蛋氨酸 （SAM） 向下游的转化，进而增强了tet(X4)启动子区的5mC甲基化修饰，有效抑制了耐药基因的转录和翻译。这两个因素的共同作用，最终导致了耐药菌的大量死亡（图1）。

综上，该研究不仅明确了tet(X)阴性菌和阳性菌之间存在显著不同的代谢流和代谢特征，为后续基于蛋氨酸的代谢重编程策略奠定了重要的理论基础；更重要的是，发现蛋氨酸的补充通过促进替加环素的摄入和减少耐药酶表达，从而有效逆转tet(X)介导的高水平替加环素耐药性。这为消减临床重要病原菌耐药性提供了全新思路，也为耐药菌感染的防治开辟了新的解决方案。

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来源：晓勇科学