摘要：“身体是革命的本钱”，这句话到今天也不过时，对奇点糕这儿基本每天出镜的CD8+T细胞更是特别正确，毕竟CD8+T细胞经典的受抗原长期慢性刺激耗竭，也可以被看作是“过劳”的结果嘛。而耗竭过程中如果有某些不长眼的家伙，向已经接近耗竭的CD8
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“身体是革命的本钱”，这句话到今天也不过时，对奇点糕这儿基本每天出镜的CD8+T细胞更是特别正确，毕竟CD8+T细胞经典的受抗原长期慢性刺激耗竭，也可以被看作是“过劳”的结果嘛。而耗竭过程中如果有某些不长眼的家伙，向已经接近耗竭的CD8+T细胞呈递抗原来继续刺激它们，那就成了压垮骆驼的最后一根稻草了。送上最后一根稻草的是谁呢？近日，美国杜克大学医学院团队在Immunity期刊发表的研究论文显示，在著名的免疫“冷肿瘤”——胶质母细胞瘤（GBM）以及多种实体瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）而非其它有抗原呈递能力的细胞，才是通过呈递MHC-I类抗原，加速耗竭前体T细胞（Tex_prog）向终末耗竭T细胞（Tex_term）转化的幕后黑手[1]，以此为切入点来干预TAMs或可增敏免疫治疗。
一图总结论文核心内容
随着近年来基础研究的逐步深入，现在学界已经普遍接受了把耗竭T细胞分为Tex_prog和Tex_term两大亚群的观念，而且仍保留一定干细胞样特征，可进行自我更新来维持数量的Tex_prog（但细胞毒性相比Tex_prog偏弱），可能对免疫治疗是否起效更为重要[2]，但对于Tex_prog向Tex_term的转化过程及相关影响因素，研究还是远远不够的。
杜克大学团队的本次研究，就选择了T细胞耗竭现象非常显著的GBM为主要分析对象：对GBM浸润CD8+T细胞的分析显示，瘤内Tex_term的占比较黑色素瘤/肺癌脑转移灶更高，而Tex_prog占比偏低，但Tex_prog向Tex_term的转化，也是个动态的过程：将GBM细胞植入小鼠颅内后第9天时，Tex_prog仍占全部PD-1++T细胞的60%，但到第21天时占比就降到20%，同时Tex_term的占比则升高到70%。而在GBM肿瘤微环境中，能呈递抗原的细胞（即APCs）还可能有TAMs单核细胞、树突状细胞、小胶质细胞这几类。基于既往研究提供的细胞-细胞相互作用数据和各类细胞的占比（TAMs占瘤内浸润免疫细胞总数的40%），研究者们推测TAMs最有可能承担把MHC-I类抗原呈递给Tex_prog的职责，并在实验中证实TAMs内吞和表达MHC-I类抗原的能力最强，也是微环境中最常见的搭载MHC-I类抗原的APCs。
接下来的实验显示，清除肿瘤微环境中的TAMs（敲除关键趋化因子受体CCR2，并使用CSF1R单抗），可有效阻止Tex_prog向Tex_term的转化，清除其它APCs则无法起到相似效果；敲除TAMs在内的血细胞β2M表达，则会增加Tex_term的占比，且上述结论在黑色素瘤脑转移模型中也适用，或可外推到其它实体瘤脑转移。共培养实验则显示，TAMs呈递MHC-I类抗原诱导耗竭的作用，甚至大于癌细胞与肿瘤反应性CD8最后，研究者们分别在胶质瘤和结直肠癌模型小鼠身上进行的实验显示，清除TAMs阻止Tex_prog向Tex_term转化，虽然不能逆转胶质瘤对免疫治疗的不应答，但可以进一步改善PD-1抑制剂对结直肠癌（MC38细胞系）的疗效；而研究还发现在MHC-I信号以外，TAMs和CD8+T细胞间还存在一些次要的相互作用，未来对它们的解码也可能发掘出宝藏。参考文献：
[1]Waibl Polania J, Hoyt-Miggelbrink A, Tomaszewski W H, et al. Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion[J]. Immunity, 2024.
[2]Miller B C, Sen D R, Al Abosy R, et al. Subsets of exhausted CD8+ T cells differentially mediate tumor control and respond to checkpoint blockade[J]. Nature Immunology, 2019, 20(3): 326-336.
本文作者丨谭硕
来源：奇点肿瘤探秘
