摘要：二甲双胍（Metformin），作为一种经典降糖药，被广泛用于2型糖尿病的控制，因其良好的安全性、耐受性和代谢效应而被全球医学界视为糖尿病治疗的一线用药。
二甲双胍（Metformin），作为一种经典降糖药，被广泛用于2型糖尿病的控制，因其良好的安全性、耐受性和代谢效应而被全球医学界视为糖尿病治疗的一线用药。
然而，近年来的研究不断揭示二甲双胍的意外“跨界”优势——从心血管疾患、抗衰老应用，到癌症预防和治疗，它正展现出不断扩展的临床潜能。近日发表于 Journal of Drugs in Dermatology 的一项研究进一步指出，二甲双胍对非黑色素瘤皮肤癌（包括基底细胞癌和鳞状细胞癌）具有显著风险降低作用。这一发现为皮肤肿瘤的预防和治疗带来了新的希望，尤其是在高危人群中。
非黑色素瘤皮肤癌（Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC）是皮肤癌中最常见的类型，包括基底细胞癌（Basal Cell Carcinoma, BCC）和鳞状细胞癌（Squamous Cell Carcinoma, SCC）。尽管NMSC的总体生存率较高，但其高发病率和局部侵袭性常导致严重的组织毁损和生活质量下降。
日晒暴露（UV照射）是主要致病因素，尤其表现为长期暴露于阳光下的个体，是患皮肤癌的高风险人群；色素较浅的白种人，发生癌症的风险也显著高于深色皮肤人群；慢性瘢痕形成伴发鳞状细胞癌的倾向较高，尤其在非洲裔人群中，其转移率可达到40%。
在这种背景下，探索预防和管理皮肤癌的新策略至关重要，而二甲双胍正展现出潜在的保护作用。
作为一种公认的降糖药，二甲双胍通过抑制肝脏葡萄糖生成而降低血糖。然而，它在抗癌领域的作用机制却超出了传统的降糖范畴。相关研究发现的二甲双胍的抗癌潜在机制包括以下几个方面——
1. 激活AMPK通路，抑制癌细胞增殖
二甲双胍通过激活AMPK（腺苷单磷酸活化蛋白激酶）途径，抑制mTOR通路（哺乳动物雷帕霉素靶点），从而减少癌细胞的生长和增殖。
2. 抗氧化作用与减少炎症反应
二甲双胍可通过改善线粒体功能，降低活性氧（ROS）产生以及抑制炎症因子（如IL-6、TNF-α）的释放，有助于减缓氧化应激所引发的肿瘤发生。
3. 降低胰岛素水平
临床研究表明，高胰岛素水平是多种癌症的危险因素，而二甲双胍能够通过改善胰岛素抵抗、降低胰岛素样生长因子（IGF-1）水平，从而减少与癌症发生相关的代谢风险。
4. DNA修复作用
某些研究指出，二甲双胍能够增强细胞的DNA修复能力，降低UV暴露导致的皮肤细胞突变风险。
该文献详细报道了一项基于大数据的回顾性病例对照研究，使用“ALL of Us”数据库（AOU）分析了二甲双胍与非黑色素细胞瘤皮肤癌风险的关系。研究纳入8766名患者，通过倾向评分匹配控制混杂因素。
经过分析后，研究数据显示，与未使用二甲双胍者相比，使用二甲双胍的患者基底细胞癌（BCC）的发生率降低了42%，从12.3%降至7.1%。
鳞状细胞癌（SCC）的发生率也有所下降，但幅度较小，为18%（从4.5%降至3.7%）。
多变量回归分析显示，这种关联在校正了年龄、性别、生活习惯和种族等混杂变量后仍保持稳定，提示了二甲双胍降低皮肤癌发生风险的作用非偶然性。
研究中，二甲双胍对鳞状细胞癌风险降低也表现出一定作用，但与基地细胞癌相比效果较为有限，可能与鳞状细胞癌在病理和代谢机制上的复杂性有关。
目前，非黑色素细胞瘤皮肤癌的预防多依赖于生活方式调整（如减少UV照射）和局部治疗（如含维甲酸或防晒产品）。二甲双胍作为一种口服药物，具有以下独特优势：
全身系统性保护：二甲双胍对全身代谢具有调节作用，可从源头减少肿瘤发生的代谢环境。安全易用性：二甲双胍价格低廉，副作用主要为轻微的胃肠不适，长期使用安全性良好。可同时改善糖尿病等共病：对于糖代谢障碍合并肿瘤风险的患者，二甲双胍不仅可控制血糖，还能减少肿瘤发生。从预防角度来看，以下高危人群可考虑使用二甲双胍来预防皮肤癌。
首先是具有高皮肤癌发病风险的老年人，特别是有长期紫外线暴露，色素较浅的老年人。
既往有皮肤癌、其他癌症或免疫缺陷病史者，不仅复发风险高，且可能通过服用二甲双胍获得额外获益。
本身就有代谢综合征的人群，包括2型糖尿病、肥胖、高血脂等代谢紊乱患者，这类人群本身癌症风险较高，也可以考虑使用二甲双胍在降糖的同时，提供额外的癌症预防获益。
尽管此研究为二甲双胍的抗癌潜力提供了重要证据，但在实际应用中仍需注意相关的问题。二甲双胍的保护效益在不同种族和遗传背景中的效果差异值得进一步研究，这可能为精准医学提供指导。
尽管AMPK通路和抗氧化作用被广泛接受为可能机制，但如何有效地靶向鳞状细胞癌（SCC）亟需进一步阐明。下一步的研究还可以进一步探索二甲双胍与非甾体抗炎药、防晒剂等联合应用的效果。
二甲双胍作为一种经典降糖药，以其强大、安全的代谢效应被用于2型糖尿病的治疗。近年来，其在抗癌领域的潜力逐渐被揭示，尤其是在预防非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）方面，该药已显示出令人振奋的效果。数据显示，二甲双胍可将基底细胞癌的发生率降低42%，鳞状细胞癌的发生率降低18%。这一发现为糖尿病患者、代谢综合征患者及高皮肤癌风险人群提供了新的管理策略，也体现了药物再发现的广阔前景。
参考文献：
1. Zaim Haq BA, Fatima N. Mirza MD, et al. Metformin Use and Risk of Non-Melanoma Skin Cancer: A Propensity-Matched Case-Control Study. J Drugs Dermatol. 2024.
2. Pollak MN. Metformin and cancer prevention: a focused review. Br J Cancer. 2020.
3. Noto H, Goto A, et al. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE.
来源：李药师谈健康