摘要：2025年1月15日，上海闸新中西医结合医院医疗院长王椿教授为患者开出了舒巴坦钠-度洛巴坦钠全国首张处方，标志着舒巴坦钠-度洛巴坦钠正式进入临床应用，也意味着鲍曼不动杆菌感染进入精准治疗时代。在此，医脉通特邀王椿教授就鲍曼不动杆菌的耐药现状及舒巴坦钠-度洛巴坦
2025年1月15日，上海闸新中西医结合医院医疗院长王椿教授为患者开出了舒巴坦钠-度洛巴坦钠全国首张处方，标志着舒巴坦钠-度洛巴坦钠正式进入临床应用，也意味着鲍曼不动杆菌感染进入精准治疗时代。在此，医脉通特邀王椿教授就鲍曼不动杆菌的耐药现状及舒巴坦钠-度洛巴坦钠治疗鲍曼不动杆菌感染的创新机制等话题进行深度访谈。
王椿教授开出舒巴坦钠-度洛巴坦钠全国首张处方
“急”临床所需
鲍曼不动杆菌高耐药率
在全球范围内构成严峻挑战
自1928年青霉素首次发现以来，人类与细菌的斗争取得空前胜利。但随着抗生素的广泛使用以及不规范使用逐渐增多，导致的细菌耐药性问题日趋严重，成为当前全球面临的一大公共卫生难题，严重威胁着人类健康。
在全球面临的抗生素耐药问题中，鲍曼不动杆菌因其强大的多重耐药特性而备受关注。其中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌检出率呈快速上升趋势，作为引起医院感染的重要病原体，对危重症患者构成显著威胁1。根据2023年全国细菌耐药监测（China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS）报告显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为55.5%，较2022年上升了2.1个百分点此外，在2024年世界卫生组织发布的优先开发抗菌药物的细菌重点病原体清单中，碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌被列为“关键优先级”病原体，即对公共卫生构成最严重威胁的抗生素耐药的细菌病原体之一4。王椿教授介绍道，“鲍曼不动杆菌在革兰阴性菌中的分离率排名已跃居第3位，然而目前可使用的药物却非常有限，亟需开发针对耐药鲍曼不动杆菌耐药机制的、有明确临床疗效证据的新型抗菌药物。“
综上，鲍曼不动杆菌的高耐药率已在全球范围内构成严峻挑战，为临床治疗带来重重困难。
“破”耐药困境
舒巴坦钠-度洛巴坦钠
为鲍曼不动杆菌感染带来治疗新选择
耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂，包括产生碳青霉烯酶、外膜蛋白缺失或表达降低、主动外排系统过度表达、青霉素结合蛋白位点改变及整合子机制等。其中，产生碳青霉烯酶是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物最关键的耐药机制碳青霉烯酶是一种β-内酰胺酶，可水解β-内酰胺类抗菌药物中的β-内酰胺环，导致环内的酰胺键断裂，从而使抗菌药物失去活性。碳青霉烯酶主要分为A、B、D 3种类型，其中，D类苯唑西林酶（OXA）是不动杆菌中最多见的酶，是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素产生耐药的主要原因舒巴坦钠-度洛巴坦钠是目前首个且唯一专门针对鲍曼不动杆菌设计的新型酶抑制剂合剂，是治疗该细菌感染的精准直击治疗方案。舒巴坦钠是一种β-内酰胺类抗生素，能够通过与青霉素结合蛋白PBP1和PBP3结合，抑制细胞壁的合成，杀灭鲍曼不动杆菌。然而，鲍曼不动杆菌产生的β-内酰胺酶可使舒巴坦钠水解，失去活性。此时，度洛巴坦钠作为一种非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，可有效抑制A、C、D类β-内酰胺酶，尤其对鲍曼不动杆菌中的OXA型碳青霉烯酶具有强大的抑制能力，可保护舒巴坦不被水解，恢复其对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的活性8,9。二者强强联合，可有效解决针对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗困境。正如王椿教授所言：“舒巴坦钠-度洛巴坦钠的创新与独特之处就在于，其加入的度洛巴坦钠能够全面抑制鲍曼不动杆菌产生的A、C、D 3种类型的β-内酰胺酶，最大程度的保证了舒巴坦钠的抗菌活性，这一机制使得该药物在治疗由耐药鲍曼不动杆菌感引起的重症感染中具有良好的效果。”
2024年5月20日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准1类创新药注射用舒巴坦钠/注射用度洛巴坦钠组合包装上市，用于治疗18岁及以上患者由鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体敏感分离株所致医院获得性细菌性肺炎（HABP）/呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP），为中国鲍曼不动杆菌感染带来新治疗选择。
“助”精准管理
舒巴坦钠-度洛巴坦钠
治疗鲍曼不动杆菌感染兼顾疗效与安全
ATTACK研究是一项全球多中心、随机、阳性对照、III期、非劣效性研究，涵盖来自全球16个国家的59个临床中心，包括不同的患者代表。研究首次比较了特异性靶向药物——舒巴坦钠-度洛巴坦钠在碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体引起严重感染患者中的有效性和安全性，具有里程碑式意义。
此外，该研究创新性地将随机对照与开放标签两种模式相结合。在研究分组中，A部分通过随机对照的方式，对舒巴坦钠-度洛巴坦钠和多粘菌素进行对比观察，两组均以亚胺培南西司他汀作为背景治疗；B部分则以开放标签形式，针对多粘菌素治疗耐药或失败的鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体感染患者，使用舒巴坦钠-度洛巴坦钠进行治疗。
在终点指标的设定上，ATTACK研究不仅选取28天全因死亡率这一关键且客观的指标，用以综合评估治疗方案对患者整体生存状况的影响，同时还关注临床治愈率，从而全面衡量药物对感染症状的缓解及控制效果。
结果显示，接受舒巴坦钠-度洛巴坦钠治疗患者的28天全因死亡率为12/63（19%），而多粘菌素为20/62（32%），治疗差异为-13.2%（95%CI：-30.0~3.5），符合非劣效性标准。此外，接受舒巴坦钠-度洛巴坦钠治疗的患者，其临床治愈率明显高于接受多粘菌素治疗的患者，分别为62%和40%，治疗差异为22%（95%CI：2.9~40.3）。在安全性方面，舒巴坦钠-度洛巴坦钠治疗组的安全性良好，与多粘菌素相比，其肾毒性发生率显著更低（13% vs. 38%，p＜0.001）（图1）。
图1 舒巴坦钠-度洛巴坦钠治疗鲍曼不动杆菌感染的有效性和安全性
“血液病骨髓患者免疫系统具有特殊性，而感染是骨髓移植后常见的并发症，因此，这类患者感染发生后的有效抗感染治疗对改善患者预后至关重要。”王椿教授分享道，“ATTACK研究显示，舒巴坦钠-度洛巴坦钠不仅疗效好，且不良反应低，为血液病骨髓移植患者的抗感染治疗提供了可靠的保障。”
近年来，随着医学模式转变，以患者为中心的精准医疗理念逐渐兴起。在抗感染领域，通过用药前的药物代谢相关基因检测以及用药后的治疗药物监测（TDM），协助临床医生个体化选择抗菌药物及用量，提高抗感染治疗的有效性和安全性，实现精准治疗已成为研究者们砥砺前行、不断改进和持续提升的重要目标。
王椿教授表示，“目前，我们通过二代基因测序（NGS）等技术可以实现鲍曼不动杆菌的精准诊断，但可供临床选择的有效抗菌药物非常有限。舒巴坦钠-度洛巴坦钠是专为鲍曼不动杆菌感染而设计的一款新型抗菌药物，为中国鲍曼不动杆菌引起的中重度感染带来了精准治疗方案，也为临床医生和患者提供了新的治疗选择，有望进一步改善中国抗感染领域的治疗结局。”
总结
鲍曼不动杆菌作为一种高检出率、高死亡率、高耐药率、高治疗难度的多重耐药细菌，已成为院内感染的重要病原体，为临床治疗带来严峻挑战。舒巴坦钠-度洛巴坦钠的上市打破了鲍曼不动杆菌感染多年以来缺乏可用治疗方案的困境，开启了我国鲍曼不动杆菌感染治疗新格局，其临床使用标志着我国鲍曼不动杆菌感染进入精准治疗的新阶段。期待未来，舒巴坦钠-度洛巴坦钠能早日普及应用，惠及更多中国患者，为实现“健康中国2030”提速加码。专家简介
王椿 教授
主任医师，教授，博士生导师
高博医学（血液病）上海研究中心上海闸新医院/上海力泉医院学科带头人，医疗院长
原上海市第一人民医院血液科主任
上海交通大学附属第一人民医院博士生导师
上海医学会第九届血液分会主任委员
上海医学会感染与化疗专业委员会副主任委员
上海医师协会第一届血液专科分会副会长
中华医学会细菌与耐药防治分会委员
中华医学会第八届血液学分会委员兼秘书长，感染学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会血液学专科分会委员
国内外知名专业期刊发表100余篇专业论文，其中SCI 25篇
2001年曾接受英国 The Lancet Oncology 杂志的专访
在全球顶尖SCI期刊 Clinical infectious diseases、Journal of clinical oncology、Blood Cancer Journal等杂志上发表了关于抗胸腺细胞球蛋白诱导杀伤白血病细胞的机制研究、大剂量依托泊苷在造血干细胞动员中的应用、造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤、移植后免疫抑制剂调整策略、异基因造血干细胞移植术后供受者嵌合状态监测以及GVHD的监测等专业论文
主攻方向为造血干细胞移植和血液科感染的防治
擅长复发难治性白血病、成人特别是老年人移植、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、重型再障等恶性疾病的诊治
「参考文献」
史欣玥,张定宇. 鲍曼不动杆菌相关耐药机制及新型治疗手段 [J]. 西南医科大学学报, 2025, 48 (01): 97-104.
2022年全国细菌耐药监测报告.
2023年全国细菌耐药监测报告.
WHO Bacterial Priority Pathogens List, 2024.
刘莉莉,王亚平,江云兰,等. 某院耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌耐药基因检测及同源性分析 [J]. 安徽医学, 2024, 45 (12): 1515-1522.
闫玲,顾兵,张丽,等. 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制 [J]. 实用医学杂志, 2018, 34 (15): 2594-2599.
马亚楠,王素梅,张健东. 耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制研究进展 [J]. 医学理论与实践, 2021, 34 (15): 2578-2580.
Chung DR,Am J Respir CritCare Med.2011Dec 15;184(12):1409-17.
Zeng M, et al. J Microbiol Immunol Infect . 2023 Aug;56(4),653-671.
Kaye KS, et al. Lancet Infect Dis. 2023 Sep;23(9):1072-1084.
来源：医脉通
