摘要：随着全球老龄化加剧，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及其导致的肝纤维化已成为重大公共卫生问题。肝脏作为代谢中枢，其衰老过程伴随着表观遗传失调、脂代谢紊乱和细胞衰老的恶性循环，使得老年群体更易陷入"代谢异常→炎症→纤维化"的病理漩涡。目前针对MASH的治疗
随着全球老龄化加剧，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及其导致的肝纤维化已成为重大公共卫生问题。肝脏作为代谢中枢，其衰老过程伴随着表观遗传失调、脂代谢紊乱和细胞衰老的恶性循环，使得老年群体更易陷入"代谢异常→炎症→纤维化"的病理漩涡。目前针对MASH的治疗手段匮乏，而近年研究揭示衰老肝细胞（HEPs）的异常表观遗传重编程可能是疾病进展的关键推手。
近日，来自中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的科学团队在国际著名期刊Nature Aging上在线发表研究性论文，揭示了染色质重塑因子BAZ2B通过抑制PPARα信号通路，成为连接肝脏衰老与MASH纤维化的分子桥梁【1】。
1.BAZ2B在衰老/MASH肝脏中特异性上调
(1)研究发现，小鼠肝脏BAZ2B蛋白表达随年龄呈指数级增长（2月龄 vs 24月龄增长8倍）。
(2)临床样本RNAscope分析表明，MASH患者肝细胞BAZ2B mRNA水平较健康人升高3.2倍。
2.基因敲除逆转代谢衰老表型
(1)Baz2b−/−老年小鼠呼吸熵（RER）恢复至年轻水平，葡萄糖耐量提升40%。
(2)线粒体功能检测：突变小鼠肝细胞ATP产量增加2.3倍。
3.BAZ2B驱动肝细胞衰老的核心证据
(1)老年WT小鼠SA-β-gal+区域占比达12%，而BAZ2B突变体仅4%。
(2)突变体p16/p21阳性细胞减少60-70%，显示衰老标记物显著下调。
4.双重饮食模型验证抗纤维化效果
(1)CDAHFD模型：BAZ2B−/−小鼠胶原沉积减少58%。
(2)HFHCD模型：血清ALT/AST水平下降45-50%，炎症评分降低3级。
5.分子机制：PPARα信号通路的表观遗传囚笼
(1)ATAC-seq揭示：BAZ2B直接结合脂代谢基因启动子（如CPT1A、ACOX1）。
(2)BAZ2B使染色质可及性降低62%，导致PPARα靶基因表达抑制。
尽管靶向BAZ2B展现出一定的应用潜力，但要推向临床仍面临多个问题：
1.模型局限性：该研究仅使用雄性小鼠，忽略了性别差异对代谢的影响。
2.转化瓶颈：目前依然缺乏BAZ2B抑制剂开发及临床前安全性数据。
3.通路复杂性：未阐明BAZ2B与其他衰老通路（如mTOR、SIRT1）的复杂交互作用。
4.副作用风险：全身性BAZ2B抑制可能影响神经发育等生理过程。
基因治疗需精准调控表观遗传靶点，但肝脏作为代谢中枢需系统性干预—这正是中医药的突破口！
当现代科学聚焦于单一靶点时，传承千年的中医智慧早已提出“肾为先天之本，主生长衰老”。其中八子补肾方精选菟丝子、枸杞子、蛇床子等八味天然植物种子药，并配伍人参、鹿茸等多味珍稀名贵药材。多药合用可增强人体精气神，提升生命活力，延缓衰老，是补肾精、抗衰老的创新中药。八子补肾凭借其多靶点、多通路的科学配方，并通过科学验证的机制，为生理抗衰提供了全面解决方案：
(1)逆转DNA甲基化衰老时钟，调控表观遗传:八子补肾治疗后，老年小鼠的甲基化模式向年轻小鼠靠拢，关键酶活性恢复，整体甲基化年龄“年轻”了21周【2】。
(2)降低氧化应激水平，缓解炎症：八子补肾能显著降低丙二醛（MDA）含量，抑制TNF-α/NF-κB炎症信号通路，从而减少脂质过氧化和细胞损伤【3】。
(3)清除衰老细胞，减少DNA损伤，稳定线粒体膜电位：八子补肾能够明显降低SA-β-gal活性、P16/P21表达及DNA损伤标志物γ-H2AX积累，抑制细胞衰老。与此同时，八子补肾还能通过稳定线粒体膜电位、抑制氧化应激，从而延缓衰老【4】。
(4)修复ECM硬化：八子补肾能够使胶原纤维排列有序，同时提升羟脯氨酸（HYP）含量，重塑ECM稳态【5】。
(5)激活干细胞：八子补肾通过上调干细胞标志物COL17A1及多能性因子OCT4、SOX2、NANOG的表达，激活干细胞池，促进再生，从根源延缓衰老【5】。
(6)自噬-溶酶体激活：八子补肾通过促进自噬蛋白Beclin1表达及LC3-II转化，同时抑制凋亡蛋白Bax/Caspase-3，重塑细胞“清道夫”功能，维持凋亡与自噬的动态平衡【5】。
(1)动物模型：一项通过1200只自然衰老小鼠的大规模实验发现，八子补肾显著延缓
衰老进程：治疗组生存率提升，虚弱指数降低，被毛状态及活动灵活度接近年轻小鼠；运动测试中跑台耐力增强、转棒肌力提升，认知与社交能力恢复至年轻水平；代谢监测显示其逆转了衰老相关的能量消耗下降，二氧化碳呼出量和产热量显著增加。
(2)临床试验：2024年中国中医科学院西苑医院联合8家三甲医院开展的随机双盲试验表明，早衰患者连续服用八子补肾后，表观遗传年龄逆转1.8年（p端粒损耗速率降低42%，衰老相关炎症因子IL-6、TNF-α水平分别下降34%和28%，且治疗期间肝肾功能指标稳定，验证了其抗衰有效性与长期安全性【6】。
当现代科学还在揭示BAZ2B的表观遗传奥秘时，传统中药早已展现出多维度调控智慧。我们呼吁构建肝脏衰老的多组学图谱，绘制中西医协同的"抗衰老路线图"。这项突破不仅为肝病治疗带来新曙光，更启示我们：只有融合表观遗传调控的精准性与传统医学的系统观，才能最终攻克衰老这一生命终极课题。让古老智慧与现代科技共舞，人类终将奏响战胜衰老的胜利乐章！
参考文献：
【1】https://doi.org/10.1038/s43587-025-00862-W
【2】https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114384
【3】https://doi.org/10.1016/S1875-5364(24)60639-4
【4】https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2025.137605
【5】https://doi.org/110.1111/jcmm.17833
【6】https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155742
来源：中医王庆泽