摘要：近期，欧洲药品管理局(EMA)发布了《生物类似药研发中临床数据个案化方式的反思文件》草案（Reflection paper on a tailored clinical approach in biosimilar development，以下简称草案）,讨论
文 赵芳 医药经济报
近期，欧洲药品管理局(EMA)发布了《生物类似药研发中临床数据个案化方式的反思文件》草案（Reflection paper on a tailored clinical approach in biosimilar development，以下简称草案）,讨论在适当情况下可以减少对疗效对比研究（comparative efficacy studies）的要求，为生物类似药研发和在欧盟获取批准提供更大的灵活性。
EMA并非唯一对生物类似药监管适当“松绑”的机构，2024年，美国FDA也有类似举措。这些政策背后反映怎样的趋势？企业如何应对？本文分析生物类似药批准情况、相关审批标准和欧美最近政策走向，为中国企业生物类似药研发上市出海提供建议。
市场空间待挖潜
截至5月，FDA已累计批准71个生物类似药产品（以biosimilar name计）。其中，1-5月新批准8个生物类似药，包括：Avtozma（tocilizumab-anoh）、Bomyntra和Conexxence（denosumab-bnht）、Omlyclo（omalizumab-igec）、Osenvelt和Stoboclo（denosumab-bmwo）、Merilog（insulin aspart-szjj）、Ospomyv和Xbryk（denosumab-dssb）、Jobevne（bevacizumab-nwgd）以及Starjemza (ustekinumab-hmny)。
另外，据不完全统计，自2006年4月起，EMA共计批准了132生物类似药。仅2025年1-5月，欧洲药品管理局批准了18款生物类似药,包括Denbrayce(denosumab)，Qoyvolma(ustekinumab)，Dazublys(trastuzumab)，Enwylma(denosumab)，Dyrupeg(pegfilgrastim),Pavblu(aflibercept)，及Skojoy(aflibercept)等。
IQVIA在2025年2月发布的一项报告显示，2025-2034年生物类似药研发市场广阔，预计有118款生物制品面临专利保护期到期，其中106款生物制品没有生物类似药竞争，市场潜力大。
至少满足5项条件
欧盟草案显示，基于质量分析技术的进步和近年来监管经验的积累，EMA考虑在适当情况下减免对疗效对比临床研究的要求。其指出，对于通过全面质量分析和药理学研究显示具有与原研药高度相似性的生物类似药，可不再要求申请人提供疗效对比临床研究数据。
具体而言，若申请人能提供充分的质量数据证明生物类似药与原研药的相似性，可不必进行对比疗效研究。充分的相似性质量数据至少应当：
1.对产品的作用机制以及结构-功能关系的良好理解；
2.关键质量属性（CQA）明确，并且可以在质量风险评估中得以可靠评估；
3.采用灵敏的质量分析方法；
4.与足够数量的原研参比药品（RMP）批次进行分析以预计批次间差异,且保证生物类似药开发过程中所应用的质量目标产品特征（QTPP）应与原研参比药品中观察到的差异特质高度一致；
5.提前设计和规划相似性评估，并在相似性评估方案中有记录。相似性评估所使用的条件和判定标准已事先定义并在评估中得以应用。
对比临床药代研究仍是开发过程中必不可少的一环。草案指出，可灵活设计药代研究，对药代研究具体数据要求也可适当调整，如引入免疫原性相关参数或调整药代动力学（简称药代，PK）研究设计方案。
留意不得豁免情形
不过，需指出的是，并非所有生物类似药都可豁免此类研究。草案指出，在以下情形中不应豁免疗效对比数据：质量分析方法灵敏度不足，无法识别关键质量属性差异；对药品作用机制的理解尚不清晰。
具体来说，如果对作用机制和结构-功能关系尚未完全理解，可能导致对药物关键质量属性无法充分识别并进行有效风险评估，因此不能免除对比疗效临床研究。
值得注意的是，草案表示许多细胞类药物产品目前就属于这一类别。同时，草案强调对比疗效临床研究不能替代不完整的质量开发，也不能作为存在显著质量属性差异的正当理由。
总体而言，如果申请人通过足够的对比质量分析、体外药理学以及比较药代研究等严格评估推断出生物类似药与原研药具有相似的临床疗效和安全性，即使不提供临床对比疗效研究甚至药动学数据，生物类似药可能获得批准。
草案文件指出，是否在开发计划中免于开展对比疗效临床研究，取决于申请人是否已对参比药物的结构和功能进行充分研究，并明确关键质量属性的差异是否会对临床产生实质性影响，明确的药代对比研究仍然是必须要求之一。
目前，EMA对该文件征求意见，意见征集截止日期为2025年9月30日。
放宽互换性要求
EMA并非首个对生物类似药“松绑”的监管机构。实际上，2024年6月，美国FDA也出台了《证明与原研药互换性的考量：更新》行业指南文件（Considerations in Demonstrating Interchangeability with Reference Product:Update）(Guidance for Industry）。FDA此前要求生物类似药相关企业开展研究，证明生物类似药和品牌药之间的转换不会引起任何额外的安全性或有效性问题。
该指南文件则指出，近年来，FDA在评估原研药与生物类似药的质量分析差异及其临床影响方面积累了更多经验。同时，现有的质量分析技术也不断进步，能更高效地表征蛋白质结构。借助精确灵敏的体外生物学和生化检测手段，还可有效模拟其在体内的药理作用和生物学活性。
在此基础上，指南文件指出，生物类似药研发企业可以通过分析申请中提交的质量分析和临床数据证明产品满足互换性标准，而无需额外开展传统意义上的临床转换研究(switching studies)。
同年7月，FDA就生物类似药研发制定指南文件向行业征求意见。重点包括是否应按“产品类别”或“单一产品”制定指南文件；指南文件应优先覆盖尚无已批准生物类似药的领域，还是已有上市类似药的领域。
企业应主动作为
美国和欧盟对于生物类似药的批准均需申请人提交充分的质量分析数据、非临床和适当的临床数据证明生物类似药与原研药高度相似。在维持严格的法规监管标准下，监管者对于具体数据要求保持一定的灵活性。
随着生物类似药开发质量科学方面工具的更新，欧盟相关文件和美国FDA最近的监管政策文件显示了生物类似药申请在提交具体数据方面保持一定的监管灵活性，可以在具有充分的质量对比分析数据证明高度类似性或者互换性的情况下，生物类似药申请者可以不必提供相关临床数据。这将进一步促进生物制品竞争，对于生物类似药的开发无疑是好消息。
中国生物类似药研发虽然起步相对欧美国家较晚，但近年来发展势头迅猛。多款中国产生物类似药产品在美国和欧洲获得批准。鉴于欧盟和美国对生物类似药的灵活监管政策，企业应充分考虑监管机构在研发与批准过程中提出的要求，开展详细的质量分析，并对药品机理进行有效验证，明确关键质量属性，为证明相似性提供坚实基础。在此基础上，可评估是否需要提供临床数据。
坚实的质量分析和对药品性质和机理的研究是生物类似药成功研发的关键。此外，生物类似药企业应当制定充分的类似性评价评估方案，积极与监管者沟通，充分利用监管意见征询窗口，积极参与规则制定过程，将更多国产生物类似药带入欧美市场。
（作者系Gunnercooke U.S.LLP纽约办公室生命科学领域合伙人）
链接
EMA/FDA相关审评标准
一般来说，生物类似药的研发和批准需要研发企业提供相似性数据，证明生物类似药应与参照药“高度相似”，即使在非临床上存在略微差异，在安全性、纯度和疗效方面与参照药相比没有临床意义方面的差异。
在欧盟，EMA对生物类似药申请人开展生物类似药和原研药“三步对比评价”框架，包括1.质量对比研究；2.体内及体外非临床对比数据研究；3.包括药代动力学(简称药代,PK)研究、药效动力学(简称药效,PD)研究、安全及疗效对比研究在内的临床数据。
美国FDA同样也要求生物类似药申请人开展生物类似药和原研药对比评价证明生物类似药与原研药“高度相似”，具体包括提交质量研究，毒理学研究及药代研究、药效研究和免疫原性研究数据在内的临床研究方面的数据。根据具体案例如果认为没有必要，FDA可以豁免相关数据要求。
（赵芳）
作者系Gunnercooke U.S.LLP纽约办公室生命科学领域合伙人
来源：医药经济报