Nature子刊：双靶向SORT LNP技术，攻克多器官递送难题

摘要：在肝脏中，由于SERPINA1基因（PiZ等位基因）发生突变，导致α-1抗胰蛋白酶（A1AT）蛋白错误折叠并积聚于肝脏内，从而引发肝损伤。在肺部，因缺乏A1AT，中性粒细胞弹性蛋白酶的活性失控，进而导致蛋白酶损伤和肺气肿。

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α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种慢性、进行性、影响多个器官的遗传性疾病，其病理表现主要包括：

在肝脏中，由于SERPINA1基因（PiZ等位基因）发生突变，导致α-1抗胰蛋白酶（A1AT）蛋白错误折叠并积聚于肝脏内，从而引发肝损伤。

在肺部，因缺乏A1AT，中性粒细胞弹性蛋白酶的活性失控，进而导致蛋白酶损伤和肺气肿。

目前的治疗方法（如肝移植或肺移植）长期效果难以保证，且肝脏分泌的A1AT蛋白仅有5%~10%能够扩散至肺上皮衬液（ELF），导致肺部局部A1AT生成不足，亟待通过基因组修正来解决这一问题。

碱基编辑技术为AATD的治疗带来了新的希望，该技术能够直接修复SERPINA1基因中的致病变异，无需引入双链断裂或供体DNA，为AATD的治疗提供了潜在的解决方案。

6月2日，德克萨斯大学西南医学中心Daniel J. Siegwart团队在Nature Biotechnology杂志上发表了一篇开创性的论文。他们开发了一种名为双选择性器官靶向脂质纳米颗粒（Dual Selective ORgan-Targeting lipid nanoparticles，Dual SORT LNP）的递送系统，能够将碱基编辑器精准递送至肝脏和肺部，成功突破了多器官疾病基因治疗的递送瓶颈。

Dual SORT LNP系统通过在传统四组分脂质纳米颗粒（包含可电离脂质、DOPE、胆固醇和DMG-PEG）的基础上，引入第五种SORT脂质，实现了对特定器官（包括肝脏和肺部）的mRNA递送功能。

研究人员对SORT LNP进行了优化，使其能够更高效地封装和递送较长的碱基编辑器mRNA和sgRNA。经过优化的SORT LNP在小鼠模型中展现了更高的转染效率，能够将碱基编辑器精准递送至肝脏和肺部的目标细胞。

图1. 优化的Dual SORT LNP能够在肝脏和肺部实现更高的疾病相关细胞转染

接下来，研究人员将Dual SORT LNP应用于PiZ小鼠模型，成功地将ABE mRNA和sgRNA递送到肝脏和肺部，并实现了SERPINA1基因的校正编辑。

Dual SORT LNP能够纠正PiZ突变，在肝细胞中实现了40%的编辑效率，在肺泡II型细胞（AT2细胞）中实现了10%的编辑效率。此外，肝脏的基因编辑效果维持了32周的稳定状态，使Z-A1AT水平降低了80%以上，并恢复了肝脏的正常表型。在肺支气管肺泡灌洗液中，实现了89%的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制效果。