摘要：引用本文:赵楠楠, 刘鹏飞, 磨国鑫. 免疫功能正常的全身播散性诺卡菌病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(8): 767-771. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231017-00240.
作者：赵楠楠 刘鹏飞 磨国鑫
第一作者单位：解放军总医院第八医学中心
通信作者：磨国鑫，解放军总医院第一医学中心
引用本文:赵楠楠, 刘鹏飞, 磨国鑫. 免疫功能正常的全身播散性诺卡菌病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(8): 767-771. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231017-00240.
摘要
诺卡菌病是一种由诺卡菌引起的局部或全身化脓性或肉芽肿性病变，通常发生在免疫抑制状态人群，预后不佳，病死率较高，在免疫功能正常的人群中较少发病。本文介绍一例免疫功能正常患者罹患播散性gipuzkoensis诺卡菌感染的病例，总结了该病例的临床特点及诊疗经过，并进行相关的文献检索及回顾，探讨了诺卡菌病的临床特点、诊断标准及规范化治疗，希望为未来少见诺卡菌亚种感染的治疗提供参考意见。
正文
患者女，47岁，因“咳嗽、咳痰、痰中带血50 d，加重伴发热15 d”于2022年2月18日入院。患者于2021年12月28日无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰中带血，为鲜红色，无发热、盗汗、胸痛等症状，自行口服抗感染药物（具体不详）后症状稍有缓解。2022年2月3日患者出现发热，测量体温为38 ℃，伴左侧胸痛，就诊于当地诊所，给予“左氧氟沙星、头孢”治疗后症状未见明显缓解，胸部CT示左肺上叶舌段占位性病变可能性大、累及下叶、伴左侧胸腔积液，左肺下叶基底段炎症（ 图1 ）。继续抗感染治疗后，未见明显好转。既往无慢性病及传染病史，无手术、外伤史，无输血史，无药物、食物过敏史，无吸烟、饮酒史。家族中无传染病及遗传病史。
图1 2022年2月10日外院胸部CT示左肺上叶舌段占位性病变可能性大、累及下叶、伴左侧胸腔积液，左肺下叶基底段炎症
图2 气管镜下可见左肺舌叶及下叶黏膜充血，未见明显新生物
图3 2022年2月24日胸部增强CT示左肺上叶占位，纵隔多发肿大淋巴结，左侧包裹性胸腔积液，相邻肺组织膨胀不全，少许心包积液
图42022年3月10日复查胸部CT可见病灶局部较前稍缩小
图5 肺穿刺病理回报：（左上肺）穿刺肺组织慢性炎伴急性炎，肺泡上皮增生，肺泡内见出血，局灶纤维组织增生，见少量肉芽肿病变 HE 高倍放大
图62022年5月9日胸部CT示左肺上叶病灶较前增大，周围渗出影增多，纵隔多发肿大淋巴结，左侧胸腔积液较前略减少
图72022年5月16日患者PET-CT示左肺占位性改变（图7A~7C），FDG摄取明显增高（图7B和图7C），伴左侧胸膜（图7A）、全身多发淋巴结（图7A）、胰体部（图7A）、骨骼（图7D）、多发肌肉（图7E）受累
图8 臀部肌层病理回报：（右侧臀大肌）穿刺肌肉及纤维慢性炎伴中度急性炎及微脓肿形成，局灶查见数个菌落样结构及多核巨细胞 HE 高倍放大
图92022年9月16日复查胸部CT（图9A）及腹部增强MR（图9B）提示左肺及臀大肌病灶（箭头所示）较前明显吸收
图102023年5月23日复查胸部CT（图10A）及腹部增强MR（图10B）提示肺部及肌肉病灶（箭头所示）持续缩小
体检：体温38 ℃，脉率84次/min，呼吸20次/min，血压114/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。右肺呼吸音正常，左肺呼吸音低，可闻及散在湿啰音。心腹未见明显异常。入院诊断：肺部阴影待查（感染？肿瘤？）
诊治经过：入院后动脉血气分析：pH值7.50，PaCO2为38 mmHg，PaO299/L，C反应蛋白131.26 mg/L；丙氨酸转氨酶54.4 U/L，天冬氨酸转氨酶39.8 U/L，白蛋白25.3 g/L；肿瘤全套：CA125为59.20 U/ml，CA72-4为27.00 U/ml，FE为698.9 μg/L，余未见明显异常；细胞+多因子：淋巴细胞亚群绝对值及占比均正常，IL-6为111.56 ng/L，C3、C4及补体正常；结核等相关检查未见明显异常。因此，给予盐酸莫西沙星联合头孢哌酮钠舒巴坦钠经验性抗感染及对症支持治疗。支气管镜检查+肺泡灌洗（ 图2 ）：双侧支气管可见黏性分泌物，左肺舌叶及下叶黏膜充血。灌洗液床旁快速病原菌鉴定（简称M-ROSE）提示：细菌，偶见杆菌，巨噬细胞1.65%，中性粒细胞97.80%。微生物宏基因组二代测序（metagenomics next generation sequencing，mNGS）结果回报：gipuzkoensis诺卡菌属（序列数303，置信度99%）。胸部增强CT（ 图3 ）提示：左肺上叶占位，考虑恶性伴阻塞性炎症可能；纵隔多发肿大淋巴结，转移不除外；左侧胸腔积液（包裹性）、相邻肺组织膨胀不全；少许心包积液。于2022年2月22日调整抗感染方案为磺胺甲噁唑/甲氧苄啶片（4片，3次/d）+亚胺培南/西司他丁钠（1 g，1次/8 h），2022年3月1日进一步行超声引导下胸腔闭式引流术。胸腔引流出脓血性液体约50 ml。化验回报：橘红色浑浊液体，比重1.034，蛋白定性试验阳性，细胞总数满视野，其中白细胞2 688×106/L，单核细胞38%，多核细胞62%；胸腔积液中蛋白50.5 g/L，氯96.94 mmol/L，糖1.59 mmol/L。多次送检血培养未见明显异常。于2022年3月10日复查胸部CT（ 图4 ）：病灶局部较前稍缩小。2022年3月11日行CT引导下经皮肺穿刺活检术。病理提示（图5）：（左上肺）穿刺肺组织慢性炎伴急性炎，肺泡上皮增生，肺泡内见出血，局灶纤维组织增生，见少量肉芽肿病变。患者2022年3月23日出院，继续口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶片（2片，3次/d）。2022年5月9日再次来院复诊，复查胸部CT示（ 图6 ）：左肺上叶肿块，较前增大，周围渗出影增多，纵隔多发肿大淋巴结，左侧胸腔积液较前略减少，相邻肺组织膨胀不全，少许心包积液。进一步行PET-CT提示（ 图7 ）：左肺占位性改变，FDG（氟代脱氧葡萄糖）摄取明显增高，考虑恶性可能，伴阻塞性肺炎、肺不张；左侧胸膜受累；伴全身多发淋巴结、胰体部、多发肌肉、骨骼受累。2022年6月10日超声引导下臀部肌层病灶穿刺取活检，病理回报（ 图8 ）：（右侧臀大肌）穿刺肌肉及纤维慢性炎伴中度急性炎及微脓肿形成，局灶查见数个菌落样结构及多核巨细胞。臀大肌肌肉活检组织mNGS示gipuzkoensis诺卡菌属，检出序列数（百分比）：2 937（100%），置信度99%。至此患者诊断明确，考虑肺gipuzkoensis诺卡菌感染伴胸膜、肌肉、骨、胰腺等全身多部位播散。因此，治疗上继续给予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶片（4片，3次/d）联合利奈唑胺（600 mg，1次/12 h）抗感染及碳酸氢钠片碱化尿液以及护肝、抑酸护胃等治疗，定期复查胸部CT、腹部及头颅增强MR，提示左肺、臀大肌病灶逐渐吸收（ 图9 ）。2022年10月因血小板减少调整抗感染方案为磺胺甲噁唑/甲氧苄啶片（4片，3次/d）单药治疗，定期复查肺部及臀大肌呈明显缩小趋势（ 图10 ）。
最后诊断：（1）全身播散性诺卡菌病；（2）多浆膜腔积液。
讨论
诺卡菌是一种非人体定植的条件致病菌［ 1 ］ ，常引起局部或全身化脓性或肉芽肿性病变，主要发生在低免疫人群中［ 2 , 3 , 4 , 5 ］ 。但近年来发现，免疫功能正常的人群发生诺卡菌感染的比例逐渐增高，多合并结核、支气管扩张或尘肺、糖尿病和营养不良等肺部结构异常或慢性消耗性疾病［ 6 , 7 , 8 ］ 。然而对于免疫功能正常的患者出现系统播散性诺卡菌感染仍较为少见［ 8 ］ 。本例患者为免疫功能正常的全身多系统播散的诺卡菌病，既往无激素或免疫抑制剂等特殊用药史及肺结构异常，无高危环境接触史，发病原因还有待进一步探讨。目前已经发现的诺卡菌菌种超过100多种［ 6 , 7 , 8 , 9 ］ ，我国以星形诺卡菌和巴西诺卡菌多见［ 10 , 11 ］ 。gipuzkoensis诺卡菌临床报道较为少见。2020年由Nouioui等［ 12 ］ 首先在1例既往患有支气管扩张症的老年女性患者的痰液中分离，后续我国学者于1例患有支气管扩张症的年轻女性中再次发现［ 13 ］ ，两例患者均不存在明显的免疫缺陷，提示gipuzkoensis诺卡菌更容易存在于肺部基础结构异常的患者中，无论免疫功能正常与否，然而还需要更多的研究证明。此外，文献报道的两例患者病灶皆局限于肺部，本例为gipuzkoensis诺卡菌所致全身播散性病变。Nouioui还发现gipuzkoensis诺卡菌与脓肿诺卡菌具有相似的致病基因［ 12 ］ ，这提示gipuzkoensis诺卡菌毒力较强，存在全身化脓性病变可能，与本例患者相符。诺卡菌诊断仍以病原学培养为主要诊断依据，在活检组织病理中看到菌落或菌丝也有较大的提示意义。诺卡菌培养难度较大［ 14 ］ ，诊断率低，近年来随着NGS技术的发展，为临床诺卡菌的诊断提供了很大助力［ 15 ］ ，同时也发现越来越多的免疫功能正常人群出现诺卡菌感染［ 16 , 17 ］ ，但播散性诺卡菌病仍少见报道［ 18 , 19 ］ 目前磺胺甲噁唑/甲氧苄啶仍是诺卡菌病首选的治疗药物［ 20 , 21 ］ ，体外药敏试验结果提示磺胺甲噁唑/甲氧苄啶及利奈唑胺几乎对所有菌种都敏感［ 22 , 23 ］ ，且可以透过血脑屏障。但近年来发现诺卡菌对磺胺甲噁唑/甲氧苄啶的耐药率越来越高［ 24 , 25 ］ ，其他替代药物包括碳青霉烯类、大环内酯类、头孢菌素类、呼吸喹诺酮类药物［ 26 , 27 ］ 。不同菌种之间对这些药物的敏感性存在很大差异［ 23 ］ ，因此菌种鉴定及药敏试验的获取对诺卡菌的治疗有重要的指导意义。一般实验室对于其药敏数据的获得存在较大的困难，因此临床上更多的是以现有发表文献中的药敏结果为参考的经验性治疗。诺卡菌病的治疗多以两药或三药乃至多药联合治疗为主，尤其是重型、中枢及全身播散性诺卡菌感染［ 2 ， 21 ］ 。本例患者参考文献［ 12 , 13 ］ 报道的药敏结果后采用多种药物联合治疗，病灶吸收良好。诺卡菌的治疗周期长，我国建议根据患者免疫功能状态的不同其治疗周期也不同［ 28 , 29 ］ ，免疫功能正常者3个月以上，免疫功能缺陷患者疗程为6个月及以上。国外则建议诺卡菌治疗周期至少6~12个月，乃至更长［ 30 ］ 。总的疗程根据感染的部位、严重程度、宿主状态以及对治疗的临床与影像学反应而定。总的来说，诺卡菌感染起病较为隐匿性，临床表现不具特异性，为临床诊断增添了困难。相较于某一局限部位的感染而言，全身播散性感染预后往往更差，尤其是对于免疫功能正常的患者，需要多种药物联合治疗及更长的治疗周期，更应引起临床医生的警惕。早期诊断和规范治疗更有利于改善患者的预后。
参考文献（略）
来源：呼吸科空间
