摘要：常看足球篮球之类比赛的朋友应该知道，实力相近时的客场作战总要比主场难打，场内场外处处都可能有不利因素，想要取胜实在不易。这么描述的话，是不是很像免疫细胞进到肿瘤微环境的样子呢？而要想做到“反客为主”，就得寻找乃至创造有利条件，比如诱导在肿瘤内起到与淋巴结相似作
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常看足球篮球之类比赛的朋友应该知道，实力相近时的客场作战总要比主场难打，场内场外处处都可能有不利因素，想要取胜实在不易。这么描述的话，是不是很像免疫细胞进到肿瘤微环境的样子呢？而要想做到“反客为主”，就得寻找乃至创造有利条件，比如诱导在肿瘤内起到与淋巴结相似作用，参与启动和维持抗肿瘤免疫应答[1]的三级淋巴结构（TLS）形成。
今天，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）研究团队就在《自然》上发表了重量级研究成果，揭示了诱导肿瘤内TLS形成的关键途径：在白介素-33（IL-33）的激活下，2型固有淋巴细胞（ILC2s）可从肠道迁移到肿瘤部位，在胰腺癌模型中诱导TLS形成，由此增强抗肿瘤免疫应答，这有望成为改善免疫治疗效果的全新策略[2]。
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以胰腺癌这种典型的免疫“冷肿瘤”来研究诱导TLS形成的过程看似不合理，不过胰腺癌内的TLS数量虽少，却已被证实存在就明确有利于患者预后[3]；MSKCC团队就在分析胰腺癌内TLS的转录组学特征时，找到了表达水平与TLS内趋化因子、免疫细胞浸润和其它促免疫应答因子均呈正相关的IL-33，且TLS内的IL-33+免疫细胞数量与患者预后正相关。胰腺癌TLS内的IL-33表达与其它典型转录特征显著相关
小鼠实验也显示，敲除Il33后的小鼠胰腺癌内就不会再有TLS形成，相同的情况也会在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中发生；而仅对这两种模型小鼠注射IL-33的“警报素”（alarmin）结构域（即C端细胞因子结构域）部分，也足以诱导TLS的形成。这么两步实验下来，IL-33在诱导TLS形成中的作用明确了，那受它调控去构建TLS的免疫细胞有哪些呢？
此前在2020年发表于《自然》的另一项研究[4]中，MSKCC团队就证实IL-33可有效扩增胰腺癌内的ILC2s，那就可以在此前的发现上延续了：单细胞测序显示，肿瘤内确实存在一部分特殊的ILC2s（特征为KLRG1），它们可表达对诱导TLS形成至关重要的淋巴毒素（LT），而选择性清除ILC2s会使注射IL-33诱导形成的TLSs数量减少约2/3，敲除编码淋巴毒素的Ltb基因也有相似的效果，与ILC2s配合的还有表达相应受体（LTβR）的瘤内髓系细胞。IL-33可激活ILC2s，在肿瘤内“搭建”TLS
有意思的是，这些被IL-33激活的ILC2s并不是胰腺癌内的“土著居民”，而是从肠道经血液迁移抵达的外来户，激活迁移过程的则是胰腺癌带来的肠道微生物丰度和组成改变，而后肠道微生物会使肠道内的IL-33水平小幅上调，由此激活肠道内的ILC2s去向远方，不仅是胰腺癌原发灶，连远处转移灶（实验中使用皮下植入肿瘤模拟）也会受波及。
最后研究者们证实，IL-33-ILC2s-TLS的调控/诱导途径也同样在人类实体瘤中存在，因此对IL-33进行适当的工程化改造（增强其活性并延长半衰期），就可用于诱导TLSs形成，并有望在未来用于胰腺癌等免疫冷肿瘤的治疗。
参考文献：
[1] Sautès-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, et al. Tertiary lymphoid structures in the era of cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews Cancer, 2019, 19(6): 307-325.
[2]Amisaki M, Zebboudj A, Yano H, et al. IL-33-activated ILC2s induce tertiary lymphoid structures in pancreatic cancer[J]. Nature, 2025.
[3]Hiraoka N, Ino Y, Yamazaki-Itoh R, et al. Intratumoral tertiary lymphoid organ is a favourable prognosticator in patients with pancreatic cancer[J]. British Journal of Cancer, 2015, 112(11): 1782-1790.
本文作者丨谭硕
来源：奇点肿瘤探秘
