摘要：人类癌症的一个显著特征是转录程序的生理失调，目前已经有一些转录抑制剂被开发用于癌症治疗，但是它们的临床效果平平，我们对于细胞如何响应转录抑制仍然知之甚少。

撰文 | 一只鱼

人类癌症的一个显著特征是转录程序的生理失调，目前已经有一些转录抑制剂被开发用于癌症治疗，但是它们的临床效果平平，我们对于细胞如何响应转录抑制仍然知之甚少。

近日，来自瑞士Friedrich Miescher生物医学研究所的Mark A. Dawson研究团队在MolecularCell上发表题为mRNA export factors store nascent transcripts within nuclear speckles as an adaptive response to transient global inhibition of transcription的文章，发现转录抑制会影响mRNA从细胞核向外转运和定位，mRNA转运复合物TREX会帮助mRNA在核斑点中聚集，这些mRNA是成熟的且具有转运活性的，当转录过程恢复时，这些滞留的mRNA会快速转运，维持细胞生存。

研究人员发现当用JQ1-VHL （一种快速降解BRD2. BRD3, BRD4导致整体转录抑制的药物） 处理急性髓系白血病 （AML） 细胞时，核内mRNA显著累积，进一步他们也检测了其他癌细胞，发现在乳腺癌细胞上也有类似表型。接下来他们用转录延伸的抑制剂DRB以及另外两种转录抑制剂处理细胞，发现都会导致mRNA在核内滞留，并且这一现象不局限于癌细胞，在胚胎干细胞和成纤维细胞上也有类似表型。接下来他们利用SLAM-seq来监测所有转录本的命运，发现这些滞留在细胞核内的mRNA是高表达且正常剪接加工的，基因簇富集分析表明许多滞留核内的转录本都参与调控细胞周期和凋亡。他们观察到这些滞留的mRNA会累积在不同的核内位点，他们用核斑点标记物SC35和SRRM2与滞留的mRNA进行共定位，发现滞留的mRNA确实位于核斑点中，并且随着转录抑制持续时间的延长，核斑点逐渐变大。ALYREF是转录外运复合物TREX的核心组分，他们用siRNA敲降ALYREF发现可以抑制mRNA在核斑点中滞留，因此mRNA滞留在核斑点中这一过程依赖于ALYREF。接下来他们用GFP标记ALYREF，用活细胞成像观察其运动，发现转录抑制后，GFP-ALYREF累积在核斑点的外围。

他们猜测TREX复合物将这些mRNA滞留在核斑点中是一种保护这些mRNA的细胞适应过程，当将来转录过程恢复正常时，这些mRNA可以被释放出来行使功能。mRNA获得外运能力的核心步骤是NXF1被招募到mRNP上，正常情况下NXF1位于核斑点外周，并对于mRNA外运途径的最后一步是必需的。他们发现转录抑制后，NXF1主要定位于核斑点内，与mRNA共定位，提示这些滞留在核斑点中的mRNA是具有外运能力的。接下来他们发现转录抑制导致的mRNA滞留是可逆的，并且他们选取了几个基因用smFISH进行检测，转录抑制后，这些基因的转录本在细胞质中显著降低，而在核内显著累积，并且撤掉转录抑制剂之后，这些基因的转录水平会增长到比转录抑制之前更高的水平，即发生了转录过度代偿。

转录抑制导致的适应性反应

总的来说，这项研究揭示了细胞可以感知转录抑制并通过将mRNA储存在核斑点中来应对这一紧急情况。该研究为转录和mRNA转运之间的交流，以及转录抑制相关药物的开发提供了新的见解，

制版人：十一

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

来源：科学小狂人分享